前言

随着“小血管，大问题”这个观点逐渐被业内的专家所认识、支持，我逐渐有了总结一下十余年来我们研究团队和国内同行在本领域的科研进展的想法。自2003年，我由教育部公派到日本东北大学攻读药学博士学位，开始投身于脑血管病发病机制和创新药物研究。随后，血管生物学、脑微血管损伤、血脑屏障破坏、神经血管单元、神经血管耦联、细胞间通讯、损伤关键分子事件及药物靶标研究贯穿到我的药理学学术生涯。我们研究团队几乎所有的工作都是在探索脑血管源性的神经精神疾病的发病机制。脑微血管与神经元相比，在国际上很长一段时间内并没有被重视，往往被放到很边缘的位置。因为有众多的临床证据支持我们的假设和想法，课题组的年轻人们并没有放弃，一直致力于基于疾病机制的药物靶标发现的工作。随着时间的推移，很多国内外的研究团队也有越来越多的证据支持我们的假设。一路坚持下来，我们不断尝试着从脑微血管病变角度来审视和探索神经元的功能变化规律；我们在解决脑血管源性的神经精神疾病发病机制的同时，也意识到本领域缺乏高质量的研究工具。由此，我们加强了与药物化学课题组的合作研究，以化学生物学的理念来共同发展实时动态的可视化研究体系。因为颇具挑战性，探索中的困难曾令我们望而却步，但是当活体双光子下脑微血管的栓塞和破裂过程中关键分子事件的动态过程尽收眼底，我们感受到了学科交叉的魅力所在。

对脑微血管结构功能的不断了解，有助于我们解析临床神经精神疾病发生的病理进程和可能机制。在解析分子机制的基础之上，我们希望能发现一些新的敏感分子标志物和新的药物靶标。我们也关注到，脑血管源性的神经精神疾病的发生发展是一个动态的过程，非常复杂。所以从分子机制的解析过程中，我们自己也不断得到历练和提升。课题组的年轻人们逐渐静下心来，不再浮躁，开始了基于一些表型现象基础之上的分子机制的深入挖掘。10年过去了，“硝化应激”这个关键词屡屡出现在研究生们的毕业论文中，我们一开始主要关注的还是现象、过氧亚硝基阴离子水平的检测和一氧化氮的关联性。但是，后来我们开始进一步追根溯源，由此也探索了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的脱偶联，目的在于探明病理性一氧化氮的来源。随着蛋白质检测质谱技术和多种分子生物学技术的联用，也使我们能够了解并确认多个易损伤蛋白的硝基化修饰位点。由此，心脑血管病理分子事件的解析、药物靶标的确证、研究理论的提出、新型研究工具的研发、医学转化逐步得到推进，这些都极大地推动了我们对硝化应激分子事件的认识和关联靶标的发现。

急慢性脑血管病的临床诊治，仍然是困扰广大医药工作者的一个难题。几十年来，本领域的医药工作者们面对的大多是失败和遗憾，治疗急慢性脑血管病患者的高效低毒的药物几乎仍是空白。这期间也引起了本领域医药工作者的反思，进而使大家的观念也由单独神经元保护逐渐转移到脑保护或神经血管单元保护的概念上来。基于十几年前我们课题组关于微栓区域神经元损伤和小胶质细胞响应的一个发现，逐渐把我们引到脑微血管损伤病理过程中细胞间通讯规律的这个研究方向。其间我们关于分泌蛋白跨细胞类型通讯的发现，得到约翰·霍普金斯大学Alex L. Kolodkin教授的肯定，这也极大地鼓舞了团队青年科学家攻坚克难的斗志，克服了缺乏技术和方法体系的困难，终于在这个充满挑战的研究领域有了一系列重要的进展。

大脑具有十分复杂和精妙的结构功能，人类对于脑部的探究从未停止过。围绕脑微血管方向的研究，目前仍然在路上，一路走来我们研究团队已经有三十几位博士、硕士研究生在学术道路上成长起来。基础和临床研究证实，脑微血管的结构和功能紊乱是脑卒中、血管性痴呆及其他神经退行性疾病发生发展及转归过程中的重要共性病理基础。脑微血管的病理变化伴随着脑内炎症细胞的激活和神经元的进行性丧失，最终引发多种类型脑功能障碍。脑微血管病变患者的临床症状和危险因素的研究表明，不同脑区（皮层下、基底节区、幕下结构）的脑微血管病理损伤，可以导致脑梗死、脑出血、认知功能障碍、精神异常等诸多临床症状。通过深入解析脑微血管损伤病理规律，可以为研发治疗药物提供重要依据和拓宽科研工作者的研究思路。因此，进一步研究脑微血管病理分子事件，对于生物标志物和药物靶标的发现具有重要意义。

科学问题来自临床，所以本书的编者既包括来自药学和基础医学的专家，也包括很多著名的临床医学专家。我们也希望这本书能够有利于读者系统了解脑血管病的基础与临床医学，以及创新药物转化医学的研究。随着药物发现同基础与临床医学的融合，我们相信，这将助推高水平创新药物的科学研究。由于本次编写时间比较仓促，编者水平有限，希望读者们多批评指正。

韩　峰

2021年5月