第二节　神经血管单元

（一）神经血管单元定义

“神经血管单元”这一概念的提出，突破了传统的以神经元为核心的概念，更加强调了多种细胞类型之间共同协作以维持大脑结构与功能整体性的作用。神经血管单元由神经元、胶质细胞、脑微血管内皮细胞、周细胞和细胞外基质组成（图1-1）。各组成部分之间相互联系，构成了一个解剖和功能的整体，从而形成一个高效的脑血流调节系统。神经血管单元的胶质细胞和脑微血管内皮细胞等组分可以维持神经元的正常生理功能并修复受损神经元，并可以在各种神经疾病（脑卒中、阿尔茨海默病、癫痫等）中发挥重要的作用。随着神经科学研究的深入发展，神经血管单元备受研究者关注，神经元、胶质细胞和血管之间相互联系及相互影响的重要性也被逐渐认识。这为研究大脑损伤及保护机制，寻找临床治疗的新靶点提供依据。

（二）神经血管单元结构

1890年由罗伊和谢灵顿提出“神经血管耦合”或“功能性充血”这一概念，即脑血流量（cerebral blood flow，CBF）与神经元活动之间存在着紧密的调节。当激活的神经元释放物质并通过细胞外空间扩散到血管，血管平滑肌松弛，从而增加脑血流量。神经血管单元的结构是一系列经过遗传编程事件的结果，这些事件是神经元成分与血管成分在早期胚胎发生过程中的解剖和功能耦合的原因。

1.神经元

神经元是大脑的核心，是神经血管单位的起搏器。神经元通过检测脑内营养和氧气供应的微小变化，将这些信号转化为向相邻神经元或星形胶质细胞传递的电信号和化学信息。通过星形胶质细胞与血管沟通，激活被响应信号，直接或间接影响血管张力及周围区域的血液供应。众所周知，神经血管单元中星形胶质细胞能够检测脑内谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平，并将这些信号转化为调控血管功能的命令。

2.星形胶质细胞

星形胶质细胞被认为在神经血管单元中扮演着被动和次要的角色。这些细胞被证实具有很强的传播钙信号的能力，并以这种方式构成通信网络。星形胶质细胞可建立多功能连接，不仅参与神经元间的相互通信，同时也释放胶质递质，使之与毛细血管和周细胞相互作用。星形胶质细胞具有多达100个单位的合胞结构，使得电信息能够通过长距离传播并传递到血管和周细胞的平滑肌细胞。同时，生理条件下，星形胶质细胞还产生和释放多种物质，如前列腺素、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和一氧化氮（nitric oxide，NO），这些物质也可能引起血管舒张和血管收缩。

3.脑微血管内皮细胞

脑微血管内皮细胞是BBB的主要成分之一。它可以通过选择性跨细胞膜转运系统和细胞之间的紧密连接产生高的内皮阻抗，阻隔脑组织和血管，限制蛋白质和大多数极性分子进入脑组织，只允许少量多肽和蛋白质等以胞吞的方式通过BBB进入脑实质。同时，脑微血管内皮细胞在脑部代谢、止血纤维蛋白溶解和免疫反应等方面发挥重要作用，与脑肿瘤的浸润和扩散、脑水肿等脑血管病的发生发展密切相关。

4.周细胞

周细胞是毛细血管基底膜内的特殊细胞，有助于维持血管的结构完整性和功能。周细胞丢失或与疾病状态相关的周细胞损伤会引起微动脉瘤的形成和出血。除了这种结构作用外，周细胞还表达多种血管活性介质的受体，提示其在脑血管病的自我调节中起着一定的作用。

5.细胞外基质

细胞外基质是一种高度动态的结构，存在于所有组织中，并通过数量和质量不断改变组织的体内平衡。同时，作为神经血管单元的一部分，细胞外基质具有调节细胞增殖、迁移和分化等多种功能。

（三）神经血管单元功能

1.屏障功能

BBB的主要细胞成分包括毛细血管内皮细胞（含血液成分）、毛细血管内皮细胞基底膜、位于基底膜内的周细胞以及包裹整个脑毛细血管网络的星形胶质细胞足部突起。

毛细血管内皮细胞使分子很容易进入细胞间隙，但因其缺乏膜孔，减少了针状细胞的转运，并且具有广泛的紧密连接，限制了分子在毛细血管内皮细胞之间的内流。毛细血管内皮细胞基底膜是围绕毛细血管壁的细胞外基质，是BBB的第二个组成部分。构成BBB另一类重要的细胞是星形胶质细胞。星形胶质细胞的端足包裹着毛细血管内皮细胞，通过水通道蛋白的表达调节脑中水的转运。星形胶质细胞与毛细血管内皮细胞之间存在复杂的相互调节作用，两者的信号转导调节脑微循环的动态变化，但具体机制尚不清楚。

功能耦合也涉及神经胶质-内皮细胞复合体内的特定靶点。在突触活动中，神经元和星形胶质细胞释放神经递质，如乙酰胆碱、GABA、儿茶酚胺和神经肽，它们都具有血管活性。其他神经递质，如谷氨酸，不具有血管活性，而是通过钙介导的酶活化刺激强效血管扩张剂产生，包括NO和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和细胞色素P450还原酶（CYP450酶）的代谢物。以上这些活性物质产生的微血管收缩和舒张效应与局部神经元的兴奋性强度和持续时间密切关联。

2.神经血管耦合效应

长期以来内皮细胞响应化学和物理信号调节脑血流量被普遍认同，但它们在神经血管耦合中的作用直到最近才引起关注。新的研究证据表明内皮细胞在活动诱导的神经血管信号的逆行传播中起着至关重要的作用。陈等人采用注射染料的方法对躯体感觉皮质的单个软膜内小动脉内皮细胞造成高度局部性损伤，发现由躯体感觉激活引起的血管舒张未能传播到损伤部位以外。此外，通过观察发现，内皮细胞损伤显著改变血流动力学反应的振幅和时间动力学，这些结果提示着内皮细胞与躯体感觉激活诱导的血管舒缩反应具有时间协调性。

神经血管耦合被用于描述神经元活动增强的脑区中增加的脑血流量，血管的局部舒张得以满足活动依赖性能量代谢需求，涉及神经血管单元的各类细胞（神经元、星形胶质细胞、内皮细胞等）的相互作用。正常的大脑功能取决于神经血管单元间神经元和血管脉管系统功能之间的密切耦合（图1-2左）。神经元通过产生信号分子（如谷氨酸和Ca2+等）来调节脑血流量，该信号直接或通过关联的细胞调控来引发血管反应。星形胶质细胞起信号传递作用，其与突触和局部微血管密切相关，很好地将神经活动与脑微血管功能联系起来。内皮细胞早已作为调节脑血流量以响应相应化学和机械信号而被熟知，其在神经血管耦合中的作用也受到广泛关注。研究表明，内皮细胞在神经血管信号的逆向传播中具有至关重要的作用。平滑肌细胞和周细胞被认为是血管舒缩反应和血流调节的主要效应器，神经元及其他细胞产生的转导信号最终与平滑肌细胞和周细胞结合以改变血流量。在大脑缺血损伤病理过程中，这一系列的耦合作用参与调控神经-微血管网络的动态变化（图1-2右）。

病理性神经血管耦合已成为缺血性脑卒中和神经退行性疾病的神经元损伤的重要因素。神经血管单元的功能障碍引起血液中的有毒蛋白质分子或者白细胞渗透到大脑中，并引起神经功能耦合紊乱。主要表现为星形胶质细胞被激活和继发性神经元细胞死亡，产生影响脑血流量的炎症反应，最终导致认知功能障碍。神经血管单元的细胞组分间信号转导是理解正常功能耦合以及可能有助于脑部疾病发展的无序耦合的关键，然而人们对神经血管耦合的潜在分子和细胞机制仍然知之甚少。阐明神经血管耦合异常与中枢神经系统疾病发生发展的病理机制，将为临床治疗和药物靶标发现提供新策略。

综上所述，神经血管单元概念的提出，意在强调大脑功能的整体性和不同结构间的相互作用，更能精确模拟临床真实病理过程，强调神经元、星形胶质细胞和脑微血管之间相互影响的重要性。对神经血管单元的研究，需要关注脑血管病病理过程中所有细胞和基质成分的作用和各成分间如何实现高精度协调。随着研究技术的革新，将来的研究将更加关注多维环境下脑血管病发病机制及临床治疗的新靶点研究。

（陆　露　韩　峰）

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