第四节　皮肤免疫系统

一、皮肤免疫系统的概念

1978年，Streilein提出皮肤相关淋巴细胞组织（skin associated lymphoid tissues，SALT）概念，包括四个组成成分：①具有抗原递呈性质的表皮LC；②亲表皮性再循环T淋巴细胞亚群；③分泌表皮胸腺激活因子（ETAF）的角质形成细胞；④引流皮肤的外周淋巴结。1986年，Bos在SALT基础上提出皮肤免疫系统（skin immune system，SIS）的概念。皮肤免疫系统除了包括SALT中的各种免疫潜能细胞成分外，也包括多种体液成分；皮肤免疫系统的细胞成分可分为三个亚群：常居细胞、可招募细胞和再循环细胞（表4-4）。

二、皮肤树突状细胞

正常皮肤内含有两类DC：表皮LC与真皮DC（dermal dendritic cell，DDC），它们是皮肤内的专职的抗原提呈细胞（professional APC）。在某些病理情况下，皮肤还可以出现炎症性树突状细胞，包括炎症性树突状皮肤细胞（inflammatory dendritic skin cell，IDSC）和浆细胞样DC。

（一）表皮朗格汉斯细胞

在树突状细胞家族中，表皮朗格汉斯细胞（LC）是研究最早、最多的一群。我国对LC的研究始于20世纪80年代初，值得一提的是，我国学者在LC研究领域里取得了一些国际瞩目的重要成果。例如，陈洪铎通过动物实验显示表皮LC影响皮肤移植物的存活，王秉鹤发现人类LC表达高亲和力IgE FC受体，汤爱民证实E-钙黏素介导LC粘连于角质形成细胞，康克非发现LC分泌IL-12。

1.组织分布与起源

LC主要分布于皮肤及黏膜的复层鳞状上皮。在表皮内，LC密度随不同的部位而异：头、颈、面部、躯干及四肢有400～1 000LC/mm2，掌跖、生殖器、骶尾部皮肤的LC密度较低；随着年龄老化，LC密度减少；暴露部位慢性光化性损害的皮肤中LC密度比非暴露部位低。

LC起源于骨髓，主要证据有两方面：LC表达白细胞共同抗原CD45；同种异体骨髓嵌合小鼠及骨髓移植患者的皮肤内存在供体来源的LC，至于LC的前体细胞如何由血液循环而进驻表皮，是当前研究的热门且与皮肤免疫密切相关。真皮的成纤维细胞以及表皮的角质形成细胞分泌的趋化性因子，引导血液中LC前体细胞贴附于真皮小静脉的内皮细胞，穿过内皮进入真皮与表皮。内皮细胞与LC前体细胞表面表达的粘连分子在这一过程中也起着重要作用。LC前体细胞通过基质金属蛋白酶（MMP）降解基底膜蛋白，穿过表-真皮连接处基底膜而进入表皮，新近，Schulz等认为LC起源自一种不依赖于Myb转录因子及造血干细胞的髓样细胞谱系，可能来源于卵黄囊或胎肝。总之，就如免疫学整体认知一样：这些话题非常重要且仍在更新中。

2.迁移与成熟

居住于表皮内的LC尚不成熟，其具有很强的摄取抗原及处理抗原的能力，但刺激T细胞的功能则很弱。抗原进入表皮后诱导表皮角质形成细胞分泌多种细胞因子，其中IL-1β与TNF-α刺激LC向真皮迁移。在真皮内，淋巴管内皮细胞分泌趋化因子CCL21，通过LC表面的趋化因子受体CCR7而吸引LC进入淋巴管，接着汇入淋巴结；淋巴结细胞分泌的趋化因子CCL21和CCL19通过LC表面的CCR7引导LC进入T细胞区，在这里，LC将抗原提呈给抗原特异性T细胞，参与前述淋巴细胞发育、分化过程。

在迁移过程中，LC逐渐变为成熟的DC：摄取与处理抗原的能力减弱，而细胞表面的MHC分子与协同刺激分子如B7-1、B7-2及CD40等表达增加，抗原提呈功能明显增强。

3.功能特征

LC是1868年柏林医学院学生Paul Langerhans在用氯化金染色研究皮肤神经时发现的，最初认为其属于神经系统。直至三十多年前，才开始逐步阐明LC具有抗原提呈功能，属于树突状细胞（DC）。

LC的主要生物学功能是在机体针对各种类型抗原（包括接触性变应原、同种异体抗原、肿瘤抗原以及微生物抗原）的皮肤免疫反应中提供致敏信号：

（1）接触性超敏反应（contact hypersensitivity）：

LC在接触性超敏反应的诱导期中起到至关重要的作用。皮肤接触抗原时，表皮LC摄取并处理抗原，离开表皮通过真皮淋巴管进入局部引流淋巴结，将处理过的抗原提呈给CD4 T细胞或CD8 T细胞，引起抗原特异性的T细胞激活。最近也有一些研究者对该模式提出了质疑，甚至认为LC对接触性超敏反应起负性调节作用。这些目前倍受争议的话题可能再次提示：免疫系统不是按照清晰、明确的规律设计而成，足够多的不定向变异、足够长期（增殖代数）的选择累积，逐渐造就了细节非常丰富、局部可能会有不一致性的免疫过程；就皮肤病与免疫学的关系来说，认识到这些有助于提供新的思路。

（2）同种异体皮肤排斥：

LC具有很强的同种异体免疫原性，天然缺乏LC的角膜进行同种异体移植时不会引起致敏而导致移植物排斥反应，所以角膜移植通常不用配型。若用毒性刺激诱导LC由角膜缘与结膜移行至角膜中央上皮，新移植角膜则会诱导剧烈的排斥反应。在皮肤移植后的数小时内，表皮LC的MHCⅡ类抗原增加、LC离开表皮进入真皮淋巴管，进一步移行至局部引流淋巴结，这些迁移的LC在表型与功能上都对应于体外培养中细胞因子激活的LC成熟过程。后文还将提到LC与单核-巨噬细胞的密切关系，理解这一过程可能对肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤炎症微环境、感染性肉芽肿的演化与功能研究带来启发。

（3）肿瘤免疫：

表皮LC能够摄取并处理突变的角质形成细胞新表达的肿瘤抗原、迁移至引流淋巴结，将肿瘤抗原提呈至T细胞，诱发T细胞介导的抗肿瘤免疫过程，相关认识仍在更新中。

4.理化因素对LC的影响

（1）中波紫外线（UVB）UVB具有许多有害的生物学效应，包括诱发皮肤癌。UVB诱发皮肤癌不仅是由于对宿主细胞基因组的直接致突变作用，也包括诱发宿主免疫缺陷状态。经UVB照射的小鼠不能产生对肿瘤的免疫抑制效应；小剂量至中等剂量的UVB可明显影响LC的功能表型、导致ATP酶活性明显降低；UVB照射小鼠表皮细胞可导致LC抗原提呈功能的抑制。

（2）长波紫外线（UVA）UVA照射可导致表皮LC减少，明显消除LC的免疫激发能力，PUVA疗法可导致表皮LC暂时性减少与功能抑制。

（3）糖皮质激素局部及系统性应用：糖皮质激素可导致表皮LC数目减少及功能损害，糖皮质激素的预处理能抑制接触性超敏反应发生。

（4）其他：如X线、环孢素A、维A酸类等也会抑制表皮LC的数量与功能。

（二）真皮树突状细胞（DDC）

前述LC定居于表皮内基底层上方，DDC则定居于真皮浅层血管丛附近。与前述表皮LC-样，DDC也是皮肤内专职的抗原提呈细胞：在皮肤自稳或炎症状态，表皮LC与DDC不断迁移至局部引流淋巴结、诱导幼稚T细胞胞分化成调节性T细胞或效应性T细胞。DDC兼具巨噬细胞和DC两种细胞的功能特征：一方面具有吞噬能力，另一方面又具有处理抗原、向淋巴结迁移及免疫刺激能力。骨髓来源的单核细胞经血液循环迁移进入皮肤，在皮肤自稳或炎症状态下向巨噬细胞/树突状细胞分化发育并迁移进入淋巴系统，可能是这一现象的合理解释。

（三）炎症性树突状细胞

炎症性树突状细胞是指应答于炎症刺激状态而暂时性形成的一群DC，它们随着炎症的消散而消失。在炎症皮肤部位出现的炎症性DC可分为两个亚群：炎症性树突状皮肤细胞（inflammatory dendritic skin cell，IDSC）和浆细胞样树突状细胞。炎症性树突状皮肤细胞（IDSC）又分为炎症性树突状表皮细胞（inflammatory dendritic epidermal cell，IDEC）及炎症性树突状真皮细胞（inflammatory dendritic dermal cell，IDDC）。

三、皮肤T细胞

1.根据T细胞受体（TCR）组成的不同，T细胞可分为α βT细胞和γδ T细胞两大亚群。通常所讲的T细胞多指α βT细胞，如CD4 Th细胞及CD8 Tc细胞等。正常人皮肤含有T细胞总数大约100万/cm2，绝大多数为α βT细胞，它们主要位于真皮内，仅2%～3%分布于表皮内。

γδ T细胞仅占全身总淋巴细胞的很小比例，主要分布于黏膜的上皮组织如肠道、肺及生殖道，称为上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IEL）。表皮内T细胞呈CD8+/CD4+表型，而真皮内T细胞多为CD4+/CD8-/CD45RO+，代表记忆性T细胞。

特应性皮炎的表皮内常出现炎症性树突状皮肤细胞，这些IDEC表达协同刺激分子CD80和CD86，而表皮内的LC则不表达。银屑病的真皮内常出现大量的IDDC，这些炎症性树突状细胞的表型为CD11c+，分泌多种前炎症性细胞因子（如TNF-α）以及可诱导氧化物合成酶（iNOS）。这些IDDC能诱导T细胞分化成Th1细胞和Th17细胞，分泌IFN-α和IL-17，参与银屑病的发病过程。

2.浆细胞样树突状细胞（pDC）　这群DC的特征为细胞浆内含高度发达的内质网，具有浆细胞样外貌。pDC能分泌大量的Ⅰ型干扰素（IFN-α），当其表面TLR受体（TLR-7、TLR-9）时，pDC分泌IFN的量可高达其他单核细胞分泌量的上千倍。虽然在健康皮肤内几乎不存在pDC，但某些皮肤炎症大量出现这种DC：如银屑病、特应性皮炎、变态反应性接触性皮炎等。

四、角质形成细胞与细胞因子

自20世纪纪80年代初发现角质形成细胞能产生IL-1以来，现已发现角质形成细胞能合成分泌许多种类细胞因子。未受刺激的角质形成细胞仅产生极少的细胞因子。各种刺激如变应原、刺激剂、紫外线、细菌产物以及物理创伤均可诱导角质形成细胞产生细胞因子，包括：多种白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、生长因子（KGF、PDGF、NGF、bFGF、VEGF、IGF、TGF-α，TGF-β）、趋化因子（CCL2、CCL5、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL27、CXCL1、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11）、胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等。受损的角质形成细胞产生多种细胞因子与介质，直接或间接影响淋巴细胞与周围细胞，包括其他角质形成细胞、LC、内皮细胞、成纤维细胞及肥大细胞等，放大炎症效应；角质形成细胞来源的细胞因子可在局部炎症和免疫反应中发挥重要作用，涉及银屑病、汗孔角化症等皮肤科经典疾病的发生。