第三节　睡眠的作用

人类大约1/3的时间在睡眠中度过，与昼夜节律一致的安静-活动周期可能是睡眠-觉醒周期的原始状态。不仅中枢神经系统发育良好的生物有睡眠，一些低等生物果蝇，甚至蠕虫都有“睡眠”样行为。睡眠有利于恢复体力和加强高级脑功能。

一、睡眠期机体功能变化

当机体进入睡眠状态后，各系统的功能发生了显著变化，并表现出NREM睡眠和REM睡眠的时相特征。

（一）睡眠期心血管功能变化

正常的睡眠对心血管系统有重要影响，睡眠期间血压和心率出现明显的昼夜节律变化，白天清醒时高，夜间睡眠时低。在NREM睡眠期间，交感神经活动减弱并相对稳定，从清醒到N3期，心血管灌注量减少一半以上，血压和心率下降，心排血量和外周血管阻力降低，这为心脏代谢的恢复提供了相对有益的神经体液环境。此外，交感神经血管收缩张力降低，可能导致低血压。而心动过缓主要是迷走神经活动增加所致。在NREM睡眠向REM睡眠转换时，迷走神经活动暴发可能会导致心跳暂停和明显的心力衰竭。

REM睡眠期间，大脑兴奋性增加会导致心脏交感神经调控的冠状血管活动大幅增加，压力感受器增益降低，心率明显波动，伴有阵发性心动过速和心动过缓。心脏传出性迷走神经张力在REM睡眠期间受到抑制，特别是在有肺部或心脏疾病的患者，高度不规则的呼吸模式可导致低氧。

睡眠障碍可能导致心血管疾病的发病率增加。失眠使交感神经活性增强和血管内皮细胞功能受损，从睡眠中觉醒对睡眠期间的心血管活动有重要影响，即使是非常短暂的唤醒，也可能诱发突然和强烈的心血管激活反应。如果频繁觉醒，则可能改变整个心血管活动。另外，心血管功能异常也影响睡眠。心血管活动度与皮质同步化呈负相关，当交感神经活性占优势时，皮质δ波减少，相应睡眠量减少或睡眠深度降低。因此，睡眠和心血管活动相互影响。

（二）睡眠期呼吸系统变化

睡眠可显著影响呼吸生理，包括上气道和肋间肌肉的张力、呼吸幅度和频率，以及对缺氧和高碳酸血症的通气反应等。

呼吸节律由中枢神经系统控制，延髓呼吸神经元负责产生呼吸节律和中枢呼吸驱动。舌下神经、三叉神经和面神经支配上气道肌肉，保持气道通畅。在睡眠时，咽部肌肉和肋间肌活动受到抑制。与清醒期相比，颏舌肌张力在NERM睡眠时降低，在REM睡眠时最低。由于上气道肌张力下降，容易塌陷，在N2期、N3期和REM睡眠时，吸气阻力增加，特别是REM睡眠，气道闭塞导致打鼾（snore）。与清醒状态相比，从N1期到N3期，通气量逐渐降低，但肺的弹性与气流容受性并不改变。此外，肺泡通气在NREM睡眠时会降低，导致肺泡氧与动脉氧含量减小，这些变化与代谢率降低有关。REM睡眠每分通气量呈现动态降低，在REM睡眠时呼吸频率、潮气量、每分通气量与NREM睡眠时所观测到的相差不大。尽管腹肌和上气道肌肉活动减少，但主要呼吸肌膈肌的神经元没有受到广泛抑制。

睡眠过程中，由于呼吸变慢和变浅，导致肺通气量下降，血氧饱和度降低，血中二氧化碳分压增高。在睡眠中，男性缺氧对呼吸的刺激作用比清醒期降低，但对女性的刺激作用不变，这可能是绝经前女性睡眠呼吸紊乱发病率较低的原因。

在睡眠开始阶段，即N1期和N2期，由于呼吸强度规律性地增减，出现不规则呼吸，又称为周期性呼吸（periodic breathing）。周期性呼吸的持续时间为10～20分钟，亦可长达60分钟。如果睡眠时发生低氧，内源性呼吸调节机制将引起呼吸强度的变化而产生周期性呼吸，有利于维持血氧浓度。周期性呼吸发生的频率随年龄的升高而增加。二氧化碳敏感性阈值在清醒状态下较低，在睡眠时升高，因此，周期性呼吸多见于中枢性呼吸暂停患者。在N3期，呼吸幅度与频率都十分规则，呼吸变化指数在所有睡眠期中最低。而REM睡眠时，呼吸变得不规则，呼吸的幅度和频率会突然变化，并且不断地被持续10～30秒的中枢性呼吸暂停所打断。呼吸的不规则性与快速眼球运动的出现相关，REM睡眠时眼球运动的出现导致呼吸幅度的突然降低，随后呼吸幅度会逐渐增加。在睡眠呼吸暂停期间，中枢呼吸活动丧失和/或气道阻塞每晚可能发生数百次，由此产生的间歇性缺氧可对神经结构造成严重损伤。

（三）睡眠期内分泌系统变化

睡眠稳态和昼夜节律影响内分泌功能，在睡眠和睡眠-清醒转换时，激素和代谢出现周期性变化，包括下丘脑释放因子和抑制因子的活性、内分泌器官自主神经系统的调控及糖皮质激素的24小时周期等。流行病学和实验室研究表明，睡眠障碍对激素、糖代谢和体重调节产生有害影响。反之，内分泌失调也会影响睡眠。因此，改善睡眠质量对内分泌与代谢功能有积极的意义。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）是受睡眠调节最明显的激素通路。睡眠抑制HPA的活性，特别是N3期睡眠对HPA活性抑制最强。当促肾上腺皮质激素活性较低时，开始进入睡眠，通常在清醒前几小时突然激活促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌。因此，人类皮质醇在睡眠期上半夜降到最低点，在睡眠的后期和REM睡眠期间升高，清晨达到峰值，随后在白天逐渐下降。皮质醇节律也受光照牵引，轮班和其他昼夜节律紊乱干扰皮质醇节律，睡眠剥夺也影响皮质醇的分泌模式，导致夜间皮质醇分泌较高，降低清晨皮质醇的最高水平。

机体代谢相关的激素也呈现睡眠-觉醒周期。胰岛素（insulin）的分泌在白天高，夜间低。白天脂肪组织胰岛素的敏感性也较高，睡眠不足可能诱导胰岛素抵抗。生长激素促进脂肪分解和肌肉生长。生长激素在睡眠的早期阶段升高，大约70%的生长激素分泌发生在N3期睡眠，而在睡眠后期下降。自发觉醒打断睡眠后，生长激素的分泌立即受到抑制。因此，睡眠片段化可降低夜间生长激素的分泌。血浆促甲状腺激素白天水平较低且相对稳定，直到傍晚开始快速升高，在睡眠前半期达到最大浓度，在睡眠后半期逐渐下降，于清晨清醒之后快速恢复到白天的较低水平。因此，睡眠障碍引起内分泌功能的变化，可能导致代谢综合征发生。

睡眠促进催乳素的分泌。在正常条件下，催乳素水平在中午时最低，下午出现中度增加，睡眠启动后很快出现明显上升，最后在睡眠中期达到峰值。清晨觉醒及夜间打断睡眠，可对催乳素的分泌产生快速抑制。催乳素夜间升高可能是由于睡眠减弱了多巴胺系统对催乳素的抑制作用。

促性腺激素的分泌也受睡眠的调控。促性腺激素的24小时释放模式和性激素的水平与性别、年龄相关。睡眠开始时，儿童的促黄体生成素和促卵泡激素水平呈脉冲式增加。当儿童到达青春期，这种夜间脉冲式增加的振幅是青春期的一个标志。年轻成年男性的循环睾酮水平存在显著的昼夜节律，通常在睡眠开始时睾酮水平上升，到凌晨时达到峰值，每晚至少需要3小时的深睡眠来维持高的睾酮水平，睡眠片段化或REM睡眠不足，都阻止夜间睾酮的增加。因此，睡眠障碍可能是降低睾酮水平的危险因素之一。

（四）睡眠期感觉和运动功能变化

机体在睡眠期间感觉和运动过程减少，对外部刺激的反应性降低，有利于睡眠的连续性。由于NREM睡眠和REM睡眠的调节机制不同，它们分别以睡眠状态依赖的方式调控感觉和运动过程。

睡眠期间，感觉加工的变化会影响躯体感觉通路，通过脊髓、脑干、丘脑和大脑皮质的感觉传递，将伤害性信号传递到中枢神经系统。疼痛和睡眠之间的相互作用在慢性疼痛患者中很常见，而睡眠又受伤害性过程的影响。慢性疼痛患者通常在夜晚入睡前对疼痛敏感性增加，此时大脑皮质活动开始同步化。动物实验发现，脑电δ波功率升高伴随着神经病理性疼痛的加重，而δ波功率降低则使其减弱，提示δ波功率增强可能是慢性神经痛加重的一个特定标志物，促醒化合物在临床上可能用作镇痛剂。

NREM睡眠期间，肌肉张力降低，但人体仍然能够保持一定的姿态。REM睡眠时，肌肉张力显著降低，呈完全松弛状态，这是因为支配脊髓的运动神经元被抑制性神经递质GABA或甘氨酸所抑制。但支配眼球运动、呼吸运动的肌肉持续活动，阴蒂或阴茎时有勃起。睡眠期间感觉和运动功能异常是睡眠障碍的基础，临床常见REM睡眠期间肌肉活动异常的疾病包括REM睡眠行为障碍、频发性单纯性睡瘫和睡眠呼吸障碍（sleep-related breathing disorder，SBD）。

二、睡眠的功能

睡眠的功能不完全清楚，目前多数观点认为，睡眠有利于能量储存、机体修复、记忆巩固和脑内代谢废物的清除。

（一）减少消耗和储存能量

能量守恒理论认为，睡眠的主要功能是在寻找食物效率最低的时候，减少能量需求。睡眠期间机体代谢减少了10%，NREM睡眠耗能最少，基础代谢维持在最低水平。正电子发射断层成像显示，清醒期人脑内葡萄糖的消耗量是NREM睡眠的2倍；在REM睡眠时，脑的代谢率高于清醒期。

睡眠被认为是大脑补充能量的过程。此时副交感神经活动占优势，合成代谢加强，有助于能量的储存。1995年，Benington和Heller提出了以糖原为中心的睡眠能量假说，认为睡眠的一个主要功能是补充大脑中储存的糖原。清醒时能量需求增加，消耗糖原。睡眠剥夺时，脑糖原水平会进一步降低。睡眠后，脑糖原水平恢复，为随后的清醒期创造有利的能量条件。

三磷酸腺苷（adenosine triphospgate，ATP）是大脑和许多其他组织的能量来源。清醒时糖原的消耗导致ATP/腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）比值降低，从而导致细胞外腺苷的积累。细胞外腺苷作为强效的内源性睡眠促进物质，触发睡眠。2010年，Dworak等发现大脑皮质等区域的ATP水平在自发睡眠的最初几小时逐渐升高并达到峰值，ATP激增与NREM睡眠的δ波强度呈正相关。如果剥夺3小时睡眠，能明显降低前额叶皮质和外侧下丘脑的ATP水平，这些脑区含有大量觉醒和REM睡眠相关的神经元。细胞能量代谢相关的磷酸化AMP活化蛋白激酶（phosphorylation AMP activated protein kinase，P-AMPK）与ATP水平成反比，当ATP被大量消耗产生AMP，使AMP/ATP比值升高时，可以使AMP活化蛋白激酶K磷酸化成为有活性的P-AMPK。P-AMPK顺序磷酸化下游诸多目标蛋白，减少ATP的降解，增加ATP的合成，从而调控细胞的能量代谢。检测大鼠基底前脑细胞和前额叶皮质在进入睡眠3小时后P-AMPK的表达量，发现P-AMPK较清醒状态显著下降。在睡眠中，大脑大量合成ATP，有助于细胞的合成代谢。因此，充足的睡眠可消除人体疲劳，恢复体力。

（二）增强免疫防御能力

睡眠可以增强免疫系统对病原体的防御能力。睡眠主要通过两种途径影响免疫反应，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和交感神经系统。睡眠-觉醒周期影响HPA的活性，在NREM睡眠阶段交感神经活动明显降低，而随着REM睡眠的开始，交感神经活动又开始上升。在上半夜NREM睡眠中，由于HPA活性减弱，减少促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌，增加炎症反应的概率。另一方面，当进入REM睡眠时，HPA活性达到最大，从而降低了炎症反应的概率。当睡眠剥夺时，全天的交感神经活性都增加，产生的去甲肾上腺素和肾上腺素增加了炎症生物标志物，同时降低了自然杀伤细胞的活性和数量，抑制免疫反应。

已知某些先天免疫物质也调控生理性睡眠-觉醒。例如，人类血浆中白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平在睡眠时比在清醒时更高。大鼠脑脊液中IL-1β水平也呈现出与人类血浆中相似的波动。机体在感染时，免疫系统产生大量细胞因子，中枢神经系统神经元和胶质细胞也能合成和释放多种细胞因子。这些细胞因子、趋化因子、生长因子、转录因子、神经递质、酶及其受体组成的脑网络，将睡眠与先天免疫联系起来，共同调控生理性睡眠，并在病原微生物感染时，增加睡眠量。因此，人和动物在发生感染时常会有嗜睡现象，通过增加NREM睡眠和δ波幅度，减少REM睡眠，有利于机体的康复。

睡眠状态下免疫系统的生理功能变化通常用睡眠剥夺的方式来研究。长期睡眠剥夺可显著影响宿主防御能力，若持续剥夺80%的睡眠，2～3周后大鼠可能死亡，从其血液样本中检测到较多的致病菌。部分睡眠剥夺也会在肠系膜淋巴结中检出活菌。人睡眠剥夺48小时后，淋巴细胞DNA合成降低；剥夺72小时后，吞噬细胞功能降低。即使剥夺一夜睡眠，也可抑制CD4、CD16、CD56和CD57阳性淋巴细胞功能。因此，睡眠是机体免疫系统发挥正常功能的基本保证。

有趣的是，少量睡眠剥夺能加强免疫。睡眠剥夺可增加肠壁对细菌和细菌产物的通透性，进入体内的少量细菌细胞壁产物如内毒素和肽聚糖能激活免疫细胞，从而有效地增强宿主非特异性防御功能。由疾病引起炎性介质释放，可能导致睡眠等中枢神经系统功能的变化。因此，神经系统与免疫系统交互影响：睡眠剥夺改变免疫功能，而免疫应激也改变睡眠。

（三）加强记忆存储和巩固

记忆由三个不同的阶段组成，即记忆的获取或编码、巩固和再现。根据信息加工和存储内容的不同，可分为陈述性记忆和程序性记忆。陈述性记忆是以陈述性知识为内容，是事实类信息，这类信息可以用言语表达，包括字词、定义、人名、时间、事件、概念。程序性记忆又称技能记忆，即对程序性知识进行记忆，如该怎样做事情或如何掌握技能。

记忆的获取和再现大多发生在清醒期，NREM睡眠和REM睡眠对不同类型记忆的作用不同。在人类，N3期睡眠主要出现在睡眠的前半夜，有利于巩固陈述性记忆，而REM睡眠丰富的后半夜对于程序性记忆和情绪记忆更为重要。如果打断NREM/REM睡眠周期，将削弱记忆的巩固。但是，也有研究表明，REM睡眠在海马依赖的陈述性记忆中也起作用，对于不依赖海马的程序记忆任务，NREM睡眠和REM睡眠都是必需的。

睡眠特异性脑电振荡波包括慢振荡波、梭形波和海马的Ripples波等。目前有两种假说解释睡眠对学习和记忆的作用，即主动系统巩固理论（active system consolidation theory）和突触稳态假说（synaptic homeostasis hypothesis）。

主动系统巩固理论认为海马可能储存短期记忆，而更长时的记忆被存储在新皮质中。清醒时编码存储在海马和皮质中的信息，在睡眠中被不断再现和激活，同时海马信息向皮质转移，选择性地使新皮质网络中编码新信息的突触产生长时程可塑性改变，从而使短期记忆向长期记忆转化。功能影像技术发现，人脑学习时激活的脑区在随后的REM睡眠中活动增强，提示睡眠与记忆巩固相关。睡眠过程中特异性脑区活动越强，记忆检测时掌握的程度越高，说明记录到的脑区活动与记忆巩固作用相关。动物实验也发现，睡眠期间记忆再次活化。海马位置细胞常作为记忆研究的细胞模型，当大鼠觉醒时被长时间限制在某个位置细胞的位置野时，该细胞强烈放电。这个觉醒期间放电活跃的神经元在随后的睡眠中放电也增多。2014年，Yang等发现小鼠进行运动性训练后立即睡眠，可导致运动皮质产生新的突触棘，不同的学习类型可能诱发增加特定树突分支突触棘数量。学习后剥夺睡眠，皮质中突触棘数量明显少于睡眠组。这些结果进一步证明，睡眠可加强记忆的巩固。

突触稳态假说认为睡眠可通过突触稳态的方式促进学习记忆的过程。利用双光子显微镜观察发现，小鼠进行运动性训练后，与学习记忆有关的通路会出现突触棘数量增多、体积增大等现象，这些变化可能占有较多的脑空间，增加能耗，使突触传递效率下降。而睡眠期，特别是REM睡眠，减少突触数量和体积，恢复突触权重（synaptic weight），可保证突触稳态，增加突触传递效率。幼龄小鼠大脑皮质突触数量在清醒期增多，睡眠时减少。但成年小鼠在睡眠-觉醒周期中，主要改变突触权重。以上结果提示睡眠有利于大脑的学习和记忆。

睡眠也影响情感相关的记忆。受试者在NREM睡眠中反复暴露与恐惧记忆相关的条件线索，可显著降低恐惧反应。动物在REM睡眠期间特异性沉默内侧隔核的GABA能神经元，阻断REM睡眠过程中海马内θ波振荡，可消除小鼠的场景记忆，并减弱恐惧记忆。提示睡眠能抹去恐惧记忆，可能为创伤后紧张性精神障碍的非药物治疗开辟了新途径。

多巴胺能神经元活性与遗忘成正相关。觉醒可以加强多巴胺信号，加速遗忘。反之，采用催眠药物或激活脑内睡眠回路，增加睡眠，都可以减少多巴胺介导的信号活动，增进记忆保存。睡眠进入越深的层次，多巴胺能神经元对刺激的反应越低，记忆就越稳定。该研究结果阐明了睡眠改善记忆的神经化学机制。

（四）清除脑内代谢废物

良好的睡眠质量使头脑更清醒，表明大脑与身体其他系统一样，具有清除代谢废物的能力。大脑在清醒状态时功能活跃，产生有毒的代谢产物，大多数神经退行性疾病都与细胞废物的积累有关，如β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）可导致阿尔茨海默病。因此，从大脑移除这些废物对维持正常脑功能非常必要。脑内淋巴管有利于脑细胞外液及毒性代谢产物的排出。抑制代谢产物的排出可能是睡眠剥夺致死的原因之一。但是，是否所有代谢产物都可经脑内的这种淋巴系统进行清除还有待进一步研究。

人们在睡眠时，清除脑中代谢废物的系统最活跃。正常成人和小鼠脑脊液中Aβ 水平呈昼夜节律，傍晚时最高，睡眠后降低，提示睡眠有助于清除代谢废物。Xie等发现，细胞间隙类似于淋巴系统，是大脑清除代谢废物的部位。清醒期间细胞代谢产生的废物积聚在细胞间液。睡眠时脑脊液沿着动脉周围间隙流入脑组织，与脑组织间液交换，并将细胞间液中的代谢废物带至静脉周围间隙，随即排出大脑。研究者还发现，细胞间隙在清醒与睡眠时的状态不同。清醒时，细胞间隙的体积占全脑体积的14%，而在正常睡眠和麻醉时，其体积分别增至60%和23%，因而显著增加了脑脊液的流动。另外，睡眠和麻醉时，脑脊液的流动可达到脑组织深层。清醒时，其流动仅局限于脑的表层，只有睡眠和麻醉时脑脊液流动的5%。成人夜间睡眠时间建议在7小时，睡眠时间不足或过长的人，脑脊液中淀粉样蛋白沉积较多，呈U形关系。N3期睡眠减少是脑脊液中可溶性Aβ升高的重要因素，这可能增加Aβ斑块的风险，并随后发展为阿尔茨海默病。