第二章 青春期内分泌学
第一节 概述
青春期不是一个新生事物，而是下丘脑-性腺系统从胎儿到性成熟和具有生殖能力的连续性性功能和个体发育过程中的一个阶段。在青春期出现第二性征，青少年生长加速，使成熟个体出现明显两性分化，获得生殖能力，随后出现复杂的心理反应。这些变化的出现是通过下丘脑促性腺激素（Gn）对性腺的刺激使性腺激素释放增加所致，青春期是中枢神经系统和体格成熟的结果。青少年期通常指十几岁时的社会心理学方面的变化，同时伴有社会性别和经济行为的成人模式出现。青春期其实也是个进化的过程，诸多因素如遗传、营养、社会环境、应激-抑制、父母的影响等都可能对青春期发育的时间和进程产生不同的影响。青春期内分泌学是研究内分泌系统对正常青春生理的调控及异常青春期内分泌紊乱的基础和临床学科。
（一）青春期内分泌概念
青春期内分泌本质上属生殖内分泌的一部分，但是，与成人生殖内分泌重要的不同之处还在于青春期内分泌研究的对象是生长中的个体，青春期生长突增是青春期的重要特征。因此，了解青春期特有的生长调控模式与性发育调控具有重要意义。20世纪90年代初所揭示的促生长轴-性腺轴呈协同调控的重大进展，更使对青春期生长的深入研究成为青春期内分泌的重要组成部分。
传统和经典的青春期内分泌学对性腺轴激素作用的认识主要集中在性发育和生殖上。近年来随着内分泌学科的总体发展，使对性腺轴的认识不再局限于性器官及生殖作用。这些总体发展包括：对下丘脑-垂体-性腺单位精细组织解剖结构的认识；性激素在下丘脑-垂体-性腺靶组织的作用；对激素合成、转运、受体、受体后作用的认识，从循环中激素水平直至细胞，分子水平不同层面的作用机制的不断揭示；同时还发现了性腺轴与其他激素轴之间的相互关系。
1.性激素
性激素可具有多重作用，具体如下：
（1）睾酮（testosterone）：
除对胚胎期男性外生殖器分化发育和青春期副性征发育、生精的作用外，还涉及体毛生长、促进促红细胞素的合成乃至头皮颞侧头发的脱落等。而对受体及受体后调控机制的认识更发现了性激素与非生殖相关作用的关系。例如，对甾体受体遗传发生学同源性的认识，得以解释了睾酮能与雌激素受体结合而具抗雌激素作用，睾酮也能与皮质醇受体结合而阻断皮质醇的分解代谢效应。
（2）雌激素（estrogen）：
近年认定它是一个促细胞分裂原，其受体广泛分布于全身组织。雌激素能刺激包括骨骼在内的（有雌激素受体表达的）多种器官的生长，除雌激素的直接作用外，其可能的机制还包括由于雌激素与类胰岛素样生长因子1，以及其他生长因子［如转上皮生长因子（transcutaneous growth factor-α，TGF-α）］在 受 体后信号通路间的“对话”性交联（cross-talk），而激活细胞丝裂原通路使靶组织细胞增殖。雌激素刺激骨骺板的软骨形成，促进青春期骨的线性生长。在青春期，雌激素促进骨骼的成熟和股骨前板逐渐增厚闭合，利用超敏方法对青春前期和青春早期男孩血浆雌二醇（estradiol，E2）进行检测发现，雌激素浓度和生长高峰有显著的相关性，生长高峰一般出现在青春期开始后3年，更加证明了无论是男孩还是女孩，青春期生长突增和骨骼的成熟都和雌激素密切相关。
2.生长激素（growth hormone，GH）
青春期男孩和女孩GH的分泌大约增加1倍，但是在青春期发育之后很快下降；由于青春期发育较早，女孩GH的分泌增加与男孩相比开始年龄和青春分期更早。GH分泌增加和乳房开始发育期（Tanner分期2期）时间相同，至Tanner乳房3～4期达到分泌高峰；相反男孩的GH上升较晚，并在生殖器发育第4期到达高峰。无论是男孩还是女孩，GH的分泌和IGF-1水平在青春期之后下降，身高正常的青少年的体重和GH水平呈负相关。青春期性激素水平增加，在男孩由睾丸分泌，尤其是睾酮和雄烯二酮在腺体外转化而来，而在女孩主要由卵巢分泌，是调节 GH 分泌的脉冲幅度和每次脉冲分泌量的主要因素。用外源性雄激素治疗青春期发育迟缓可以使GH的分泌增加。
3.类胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）
其浓度在青春期逐渐升高，高于青春前期以及成人期，持续升高至青春期生长突增1～2年，男孩迟于女孩，此后逐渐降至正常成人水平。青春期发育时血清IGF-1分泌模式，依赖于血清类胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulinlike growth factor binding protein 3，IGFBP-3），然而，血清IGFBP-3浓度和体重指数（body mass index，BMI）相关。虽然 IGF-1 和 BMI无关，但对游离IGF-1的检测显示，随着青春期发育IGF-1的变化模式和总IGF-1一样，在青春前期血清游离 IGF-1 缓慢升高，至青春期会骤然升高。在青春晚期游离 IGF-1 随着年龄的增长有所下降。男孩睾酮的水平和女孩E2的水平和IGF-1浓度的增高有关，但性激素并不是循环中IGF-1水平增加的直接原因；而青春期GH分泌比青春前期大约增加1倍，与雌激素促进GH的释放有关。
4.其他激素
慢性肾上腺皮质功能不全的青春期患者虽然有肾上腺雄激素分泌不足，但采取适当的治疗仍然可以在青春期有正常的发育，这提示肾上腺雄激素对青春期正常发育的影响是微不足道的，但对阴毛和腋毛生长有重要作用。骨骺板存在糖皮质激素受体，大多位于骺板的软骨细胞。
未经治疗的甲状腺功能减退症的患者，由于促甲状腺素（thyrotropin，TSH）大量分泌，而TSH细胞与黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）细胞有同源，导致LH、FSH大量分泌，会引起性早熟，青春期提前。另一方面，甲状腺激素对青春期生长突增有允许作用，且对于正常的发育是必要的，甲状腺功能减退使得GH的分泌减少从而直接影响生长发育。当然，甲状腺激素也和甲状腺激素受体 TFα1 和TFβ结合发挥作用，这是在人类早期发育的软骨细胞中发现的蛋白，而其mRNA也存在在软骨细胞和破骨细胞的其他发育阶段。然而，甲状腺激素同时也和骺板局部的IGF-1和GH有相互作用。
以上这些复合的关系，使医学界得以从多种激素轴和细胞及分子层面的复杂的网络性调控关系，去认识性激素及其他激素的多重作用在青春期的生理和病理改变中的意义。
（二）青春期内分泌紊乱
青春期内分泌紊乱主要包括内分泌激素产生过多、产生过少和激素在靶组织不敏感三大类。但与成人内分泌紊乱又有很大不同，青春期内分泌紊乱往往与遗传、基因有一定的相关性。胎儿起源假说认为宫内不良环境会使正常模式建立的程序受影响而变更，引起胎儿自身代谢和器官的组织结构发生适应性调节，如营养不良不及时纠正，这种适应性调节将导致机体组织和器官在代谢模式上发生永久性改变，进而演变为青春期疾病，如胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征、男性性功能减退等；同样，青春前期的营养状态也对青春发育产生至关重要的影响。胎儿生长受限，随后出现幼年期追赶生长的快速体重增加可能导致肾上腺皮质功能早现或性早熟。青春期血清IGF-1水平升高和GH分泌增加，使脂肪氧化增加，使得这些患儿在青春期更易产生胰岛素抵抗，导致肥胖、代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、糖尿病的产生。高胰岛素血症及胰岛素抵抗、肾上腺分泌雄激素增多（如迟发型先天性肾上腺皮质功能亢进症）及暴食易引起青春期多囊卵巢综合征、月经不调。青春期男性雄激素分泌过多，往往睾丸肿瘤相对少见，可见于家族性遗传性高睾酮血症，未经正规治疗的先天性肾上腺皮质功能亢进症等。由于染色体、基因等异常会导致青春期性激素低下，发育障碍，如特纳综合征（Turner syndrome）、卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）等。雄激素不敏感综合征是因为雄激素受体（androgen receptor，AR）基因的突变，表现为男性女性化，往往到了青春期没有第二性征出现，进一步检查才诊断明确，而甲状腺素抵抗综合征由于甲状腺素受体（thyroxine receptor，TR）基因缺陷，TR对甲状腺素不敏感，临床上有一系列症状，在青春期导致生长发育落后。有些基因的突变也可引起多个器官的改变，如NROB1基因突变引起的先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia，AHC），是X染色体连锁隐性遗传病，特点是婴幼儿期糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，到了青春期雄激素缺乏，引起青春期不发育。激素的异常反馈调节也是青春期内分泌紊乱的病因之一，如先天性甲状腺功能减退症，如不进行有效治疗，可因垂体负反馈导致过多的TSH/LH的共同α亚基分泌而导致中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）或高催乳素（prolactin，PRL）血症。
因此，虽然青春期内分泌紊乱在临床表现上与成人内分泌疾病有许多相同之处，但在病因上，除了营养、心理、社会等因素外，很大一部分与遗传基因相关，随着近几年分子生物学的快速发展，许多疾病能得到精准诊断与治疗。
（三）青春期生殖内分泌
青春期生殖内分泌是涉及青春期人体生理、生殖的极为微妙、复杂的调控系统，包括生长发育、性发育和生殖等多过程，从中枢神经系统下丘脑、垂体、性腺到各个靶器官组织。还包括与生殖相关的激素或内分泌腺体，如催乳素与乳腺、肾上腺与应激、甲状腺、垂体后叶激素、生长激素轴、脂肪细胞激素、褪黑素与黑皮素系统、肠脑激素的相互作用、能量代谢的调控与肥胖症。同时，还包括女性与男性生殖轴的神经内分泌免疫的综合调控及生殖轴各个水平器官、组织局部各个因子的自分泌、旁分泌调控；妊娠期胎盘胎儿内分泌及分娩时机的激素调控；男女生殖衰老、生殖免疫。另外，还涵盖了性发育异常、青春期生理病理、育龄期各种卵巢功能、生精功能障碍、不孕不育、内膜异位症，以及子宫、卵巢、乳腺、睾丸相关疾病等。因此，生殖内分泌是整个内分泌系统的一部分，具有内分泌系统所有的共同特性，对生殖内分泌的认识应包括：生殖相关激素产生、作用及其机制，该器官或激素异常时产生的临床后果以及生殖轴相关激素的分泌常常涉及神经内分泌的调控。随着近年对神经内分泌研究的深入，发现在某种意义上神经系统和内分泌系统间尤其是生殖内分泌无截然的区别和界限。
生殖激素包括促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、FSH、LH、雌激素、睾酮等，它们与性器官、性细胞的发育、发生及排卵、怀孕、分娩等生殖活动密切相关。下丘脑最重要的生殖功能是GnRH的脉冲式释放，调节垂体性腺轴。GnRH调节腺垂体细胞分泌FSH和LH再作用于卵巢或睾丸来调控性激素的合成与生殖细胞的发育成熟。在女性，LH作用于卵巢的卵泡膜细胞，调节局部和外周甾体激素的浓度，引起卵泡破裂和排卵，FSH作用于卵巢的颗粒细胞，促进生殖细胞的发育，卵巢（排卵的时间指示器）和下丘脑-垂体促性腺激素（gonadotropin，Gn）分泌细胞复合体整合和同步，准备排卵的卵巢分泌大量的E2从而诱发排卵性的LH峰值，出现排卵；在男性，睾丸间质细胞在LH脉冲式释放的生理刺激下生成和分泌睾酮，FSH通过Sestoli细胞介导对精子的产生起调节作用，并与睾酮一起维持精子数量和质量。同时，性腺（卵巢或睾丸）产生的甾类物质（E2和孕酮）、睾酮及其代谢产物E2、肽类物质、激活素（activin，ACT）和垂体来源的卵泡抑素（follistatin，FST）都可以调节FSH和LH的分泌。许多影响因子的反馈作用，如应激、情绪改变等，都可以调节下丘脑GnRH分泌到门脉系统。脑内产生的多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和阿片类物质都可以通过神经或血管与下丘脑、垂体发生关系来调节激素的分泌。
随着细胞生物、分子遗传学、分子免疫学及内分泌学的相互渗透和密切交叉，生殖内分泌学会进一步阐明复杂的机制及规律，在诊断与治疗方面不断地解决复杂的问题。
（董关萍 傅君芬）