第三章　泌尿外科常用药物

一、良性前列腺增生症（BPH）常用药物

1.α1受体阻滞剂

因起效快、能迅速缓解下尿路症状而成为目前BPH的一线治疗药物。α1受体包括α1A、α1B和α1D三种亚型，α1A和α1D主要分布于输尿管、膀胱、前列腺以及尿道，而α1B主要分布于血管。阻断前列腺组织内分布的大量α1受体，可有效缓解由前列腺尿道张力增加所致的下尿路症状，从而缓解BPH所致的下尿路症状。非选择性的α1受体阻滞剂会出现血管及神经系统副作用，而高选择性α1受体阻滞剂，如α1A受体阻滞药副作用较轻。目前主要应用长效α1受体阻滞剂，包括阿夫唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛、特拉唑嗪。

2.5α还原酶抑制剂

雄激素主要以睾酮与双氢睾酮的形式作用于前列腺，双氢睾酮发挥主要作用，其效价为睾酮的50倍。5α还原酶可催化睾酮转换为双氢睾酮。5α还原酶抑制剂通过抑制5α还原酶活性，减少睾酮向双氢睾酮转换，降低双氢睾酮水平，进而诱导前列腺上皮细胞凋亡，缩小前列腺体积，改善下尿路症状。研究发现，连续使用5α还原酶抑制剂6～12个月后血清PSA可降低约50%，前列腺体积缩小18%～28%。5α还原酶抑制剂有两种：度他雄胺和非那雄胺。5α还原酶抑制剂起效较慢，至少需要连续使用6～12个月才能发挥其治疗作用。副作用主要表现为性欲低下、勃起功能障碍、射精障碍及精子数量减少等。

3.M受体阻滞剂

膀胱收缩受副交感神经支配，主要通过神经递质乙酰胆碱刺激膀胱逼尿肌细胞表面M受体完成。目前临床常用的M受体阻滞剂包括托特罗定和索利那新。由于M受体阻滞剂抑制膀胱收缩，可导致膀胱不完全排空，甚至有发生急性尿潴留的风险，该药物仅适用于以膀胱过度活动/储尿期症状为主的BPH患者。常见副作用有口干、便秘、排尿困难、鼻咽炎、头晕眼花等。

4.磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）

常用的PDE5i包括西地那非、伐地那非和他达拉非。PDE5i是治疗阴茎勃起功能障碍的一线药物，其能够通过抑制5型磷酸二酯酶（PDE5）对环鸟苷酸（cGMP）水解，增加尿路平滑肌细胞中cGMP的浓度及活性，最终舒张平滑肌，改善BPH患者的下尿路症状。多个RCT证实PDE5i能降低IPSS评分，改善潴留和排空下尿路症状和生活质量。常见的副作用包括头痛、鼻塞、乏力、潮红、视力障碍、低血压等。

5.植物提取液

由于植物提取物成分复杂，目前对于植物提取物的具体成分是否能够减轻、改善患者的症状仍然存在着争议。目前比较确定的成分有植物固醇、谷甾醇、脂肪酸以及凝集素。这些提取物成分具有抗炎、抗雄激素或者类雌激素作用，且这些植物提取物的具体作用机制仍然还不清楚。

近年来，BPH的联合用药备受关注。多项小样本RCT研究5α还原酶抑制剂+α1受体阻滞剂、α1受体阻滞剂+PDE5i、α1受体阻滞剂+M受体阻滞剂、5α还原酶抑制+M受体阻滞剂，均证实联合用药优于单药。

二、泌尿系统肿瘤性疾病常用药物

1.免疫治疗药物

（1）细胞因子治疗：

曾是转移性肾癌治疗的一线治疗方案，现已逐渐被靶向治疗药物以及免疫检查点抑制剂所取代。

1）IL-2：

对一小部分肾细胞癌患者有效，其药物反应率为7%～27%。常用治疗方案为18mU/d，皮下注射，每周5天，共1周。9mU/12h，皮下注射，每周5天，共3周，间隔1周后重复。主要不良反应为发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。

2）IFN-α：

能使部分患者的肿瘤进展风险降低25%并获得一定的生存获益，其药物反应率为6%～15%。目前常用的剂量为每次9mU，皮下注射，3次/周，共12周。亦可第1周每次3mU，第2周每次6mU，第3周每次9mU。常见副作用为流感样症状、消化道症状、皮肤过敏反应及精神症状等。

（2）免疫检查点抑制剂：

程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等）及其配体（PD-L1）抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗等）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体（伊匹单抗），可通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4信号通路，利用人体自身免疫系统，恢复肿瘤特异性免疫来抵抗癌症，使癌细胞死亡，是目前研究的热点药物，可采用免疫检查点抑制剂与靶向药物联合使用或PD-1/PD-L1与CTLA-4双免疫检查点抑制剂联合使用等治疗方案。

2.靶向治疗药物

酪氨酸激酶抑制剂（TKi）：索拉菲尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼、仑伐替尼和替沃扎尼等。这些药物为各种不同多靶点的TKi，有着抗肿瘤和抗血管生成的活性。是当前国内使用最为广泛的一类转移性肾癌系统治疗药物。以舒尼替尼为例，其作为mRCC患者在细胞因子治疗后的二线单药治疗中，可使得34%～40%的患者有部分反应，27%～29%的患者有≥3个月的疾病稳定期；其用作一线单药治疗，比IFN-α有明显更长的无进展生存期。靶向分子治疗药物相关副作用为高血压、血液学毒性，如中性粒细胞减少、血小板减少及贫血等、手足综合征及皮肤毒性、胃肠道不良反应、甲状腺功能减退、皮疹、间质性肺炎等。

3.抗循环VEGF单克隆抗体

贝伐珠单抗，其与IFN-α联合用药可以提高药物反应率和无进展生存期，但同时也增加了药物副作用，如3级高血压、厌食、疲劳和蛋白尿。

4.mTOR抑制剂

代表药物为依维莫司，可抑制mTOR信号，是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可抑制实体瘤的糖酵解。

5.前列腺癌内分泌治疗药物

（1）黄体生成素释放激素的类似物：

代表药物为亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、地加瑞克。竞争性地结合黄体生成素释放激素受体，抑制黄体生成素的释放，从而阻断睾丸合成睾酮。该类药物使用3～4周后睾酮可达到去势要求。是目前前列腺癌系统治疗的常用药物。不良反应：首次使用时，可有骨痛等症状加剧的表现，此外，还有勃起功能障碍，肾上腺功能异常，贫血等。

（2）非类固醇类抗雄激素药物：

常用药物有比卡鲁胺、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛他胺等。这些药物与雄激素受体具有较高的亲和性，可竞争性结合雄激素受体实现抑制雄激素的作用。与黄体生成素释放激素类似物一样是目前前列腺癌系统治疗的常用药物，主要不良反应是阳痿、贫血等。

（3）类固醇类抗雄激素药物：

常用药物为己烯雌酚。作用机制：通过下调黄体生成素释放激素的分泌，抑制雄激素的活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能及对前列腺细胞的直接毒性作用。主要不良反应包括心衰、高血压、心肌梗死等。

（4）新型抗雄激素类药物：

代表药物为醋酸阿比特龙。主要机制：为胆固醇代谢途径中雄激素合成关键酶CYP17α-羟化酶及C17，20-溶酶的选择性抑制剂，抑制睾丸，肾上腺及肿瘤细胞自身雄激素合成，达到对雄激素合成的全面阻断。主要不良反应为肝功能异常、高血压、低血钾及体液潴留、心房颤动、心律失常、心衰、心肌梗死等。

6.尿路上皮癌膀胱灌注药物

膀胱灌注治疗药物主要分为两大类：抗肿瘤药物和免疫制剂。抗肿瘤药物主要包括丝裂霉素、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、吉西他滨等；免疫制剂主要包括卡介苗、干扰素等。

（1）卡介苗：

为一种活的生物菌，可有效降低膀胱癌复发率，推迟肿瘤复发与病情进展时间。可能的抗肿瘤机制有：①引起膀胱黏膜的炎症反应，激发局部的细胞免疫反应，增强淋巴细胞的细胞毒作用，产生抗肿瘤抗体；②卡介苗对肿瘤细胞具有直接的细胞毒作用。用法：对于高危非肌层浸润性膀胱癌的膀胱灌注治疗，建议采用卡介苗常规剂量（120～150mg）。用于预防肌层浸润性膀胱癌的复发时，建议采用低剂量（60～70mg）。在膀胱肿瘤经尿道电切术后2周开始，每周1次，共6次；每2周1次，共3次；每月1次持续1年。但不良反应却比其他灌注药物严重，包括局部泌尿系统不良反应（如尿路刺激症状）和全身系统性不良反应（如流感样症状、结核败血症、膀胱挛缩等）。

（2）干扰素：

IFN是一种重要抗肿瘤细胞因子，其主要的抗肿瘤机制有：抑制肿瘤细胞的增殖、癌基因表达；增加免疫细胞的细胞毒性作用；使肿瘤易被免疫系统识别而加以清除等。研究表明，膀胱肿瘤术后灌注IFN可以使尿中IL-2、IL-4和INF浓度增加。可与卡介苗、丝裂霉素、阿柔比星、吡柔比星等联用，预防膀胱癌术后复发。

（3）抗肿瘤药物：

抗肿瘤药物膀胱灌注是预防浅表性膀胱癌术后复发的重要手段。常用的抗肿瘤药物有噻替哌、丝裂霉素、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、羟喜树碱。使用抗肿瘤药物可降低肿瘤的复发率，但尚无报道证明其可阻止肿瘤进展。目前多主张膀胱肿瘤经尿道电切术（TURBT）或膀胱部分切除术后24小时行第一次膀胱内灌注药物，只有当TURBT术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时不建议。膀胱灌注化疗的主要不良反应为化学性膀胱炎。

三、肾上腺疾病常用药物

1.α受体阻滞剂

非选择性α受体阻滞剂最常用的是盐酸酚苄明，临床上常用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤围手术期的血压控制（术前准备＞2周）和儿茶酚胺阻滞。起始剂量为5～10mg，根据血压调整剂量，每2～3天增加10～20mg，直至患者血压控制稳定、直立性低血压、鼻塞等症状出现。选择性α受体阻滞剂主要有哌唑嗪、多沙唑嗪和特拉唑嗪。

2.钙通道阻滞剂

用于嗜铬细胞瘤术前准备过程中，其主要作用为降低血压、扩张血管床、增加有效血容量。常用于α受体阻滞剂效果不佳或不能耐受α受体阻滞剂的患者。常用药物为硝苯地平。

3.β1受体阻断剂

用于嗜铬细胞瘤术前准备过程中服用α受体阻滞剂时出现心动过速或室上性心律失常的患者。β受体阻断剂的使用必须在α受体阻滞剂使用后2～3天后，常用的药物包括美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔。

4.糖皮质激素

用于皮质醇症患者围手术期处理及肾上腺危象的处理。因患者体内有高水平的皮质醇及其代谢产物，使得手术切除肾上腺肿瘤后，肾上腺组织不能有效产生足够患者体内需要的糖皮质激素。因此，需体外补充糖皮质激素，预防肾上腺危象的发生。常用的糖皮质激素为泼尼松、氢化可的松等药物。

5.螺内酯

在远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞内与醛固酮竞争结合醛固酮受体，从而抑制醛固酮促进K-Na交换的作用，临床上常用于治疗醛固酮增多症。

四、泌尿系统结石常用药物

1.肾绞痛的药物治疗

（1）非甾体类镇痛抗炎药物：

常用药物有双氯芬酸钠和吲哚美辛等，它们能够抑制体内前列腺素的生物合成，降低痛觉神经末梢对致痛物质的敏感性，具有中等程度的镇痛作用。

（2）阿片类镇痛药：

为阿片受体激动剂，作用于中枢神经系统的阿片受体，能缓解疼痛感，具有较强的镇痛和镇静作用，常用药物有氢吗啡酮、哌替啶、布桂嗪和曲马多等。

（3）解痉药：

①M型胆碱受体阻断剂，常用药物有硫酸阿托品和山莨菪碱，可以松弛输尿管平滑肌，缓解痉挛；通常剂量为20mg，肌内注射；②孕酮可以抑制平滑肌的收缩而缓解痉挛，对止痛和排石有一定的疗效，常被用于妊娠妇女肾绞痛的治疗；③钙离子阻滞剂，硝苯地平10mg口服或舌下含化，对缓解肾绞痛有一定的作用；④α受体阻滞剂（坦索罗辛），近期国内外的一些临床报道显示，α受体阻滞剂在缓解输尿管平滑肌痉挛，治疗肾绞痛中具有一定的效果。但是，其确切的疗效还有待于更多的临床观察。

2.口服药物溶石治疗

（1）感染性结石：

①短期或长期的抗生素治疗；②使用氯化铵1g，每天2～3次，或者甲硫氨酸500mg，每天2～3次，以酸化尿液；③对于严重感染者，使用尿酶抑制剂，例如乙酰羟肟酸和羟基脲等；建议乙酰羟肟酸的首剂为250mg，每天2次，服用3～4周，如果患者能耐受，则可将剂量增加到250mg，每天3次。

（2）胱氨酸结石：

胱氨酸在碱性环境中可溶解。应多饮水，保持每日尿量在3 000ml以上，特别注意保持夜间尿量要多。口服枸橼酸氢钾钠或碳酸氢钠片碱化尿液，维持尿液pH在7.0 以上。尿酸胱氨酸的排泄高于3mmol/24h，可应用硫普罗宁（α-巯基丙酰甘氨酸）或者卡托普利。

（3）尿酸结石：

①大量饮水使24小时尿量至少达到2 000～2 500ml以上；②口服别嘌醇或非布司他，以减少尿液尿酸的排泄，24小时尿酸排泄的总量应低于4mmol；③使用枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠或者枸橼酸钾钠以碱化尿液，使尿液的pH达到6.8～7.2之间。

五、男科常用药物

1.阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）

（1）PDE5i：

阴茎海绵体中的PDE5能水解cGMP，使其浓度降低，抑制阴茎海绵体平滑肌松弛。抑制PDE5可减少cGMP的降解而提高其浓度，促使海绵体平滑肌舒张而增加阴茎动脉血流，阴茎海绵窦充血、膨胀，促进阴茎勃起。目前，口服PDE5i已成为ED治疗的首选方式，包括西地那非、他达拉非和伐地那非。

（2）雄激素：

各种原因所致的原发性或继发性男性性腺功能减退症患者往往合并ED，对此类患者给予雄激素治疗除可增强性欲，亦可改善勃起功能。目前用于ED治疗的口服雄激素主要有十一酸睾酮胶囊。

（3）阿扑吗啡：

阿扑吗啡是一种多巴胺D2受体激动剂，其机制是刺激脑室旁核的多巴胺受体，从而激活下丘脑-海马-缩宫素能通道，经脊髓传入阴茎，使阴茎的动脉扩张，血流量增加而勃起。

（4）育亨宾：

育亨宾能选择性地阻断突触前的α2受体，促进去甲肾上腺素的释放。它使海绵体神经末梢释放较多的去甲肾上腺素，减少阴茎静脉回流，利于充血勃起。在PDE5i应用治疗ED之前，曾经被广泛应用治疗ED，但其有效性及安全性尚未得到充分的评估。

（5）曲唑酮：

曲唑酮（Trazdodone）是5-羟色胺2C受体（5-HT2C）的激动剂，也是5-HT1A受体的阻滞剂。该药除作用于中枢神经系统外，还能阻断α2受体。虽然有临床上报道曲唑酮治疗ED有效，但Meta分析结果提示与安慰剂相比无统计学差异。

（6）海绵体内血管活性药物注射：

口服药物无效的患者可选择用阴茎海绵体内注射疗法，其有效率可达85%。常用药物有前列地尔、罂粟碱和酚妥拉明等。三种药物联合应用的有效率最高，可达92%。联合用药治疗可以利用药物的不同作用机制，使患者在尽可能获益的情况下减少每种药物的剂量，从而减轻不良反应。如罂粟碱（7.5～45mg）联合酚妥拉明（0.25～1.5mg），或罂粟碱（8～16mg）联合酚妥拉明（0.2～0.4mg）、前列地尔（10～20μg）。并发症常有阴茎疼痛、阴茎异常勃起，及阴茎海绵体纤维化、轻微低血压。

2.早泄（premature ejaculation，PE）

（1）选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：

达泊西汀是一种按需服用SSRIs，达泊西汀可在分子水平与5-HT再摄取转运体特异性结合，使突触间隙内5-HT浓度急剧增高，升高的5-HT与突触后膜受体5-HT2C结合，发挥延迟射精的功效。治疗相关副作用的发生率呈剂量依赖性，主要包括恶心、腹泻、头痛和眩晕等。常见的副作用：疲乏、困倦、打哈欠、恶心、呕吐、口干、腹泻、出汗、性欲降低、性感缺乏、不射精症和勃起功能障碍等。

（2）PDE5i：

国内外多项研究发现单独使用PDE5i和联合其他药物治疗PE，均有一定的治疗效果。但是PDE5i治疗PE的作用机制不明，而且是属于超适应证应用，因此有待后续进一步临床研究及证据，对于伴有ED的PE患者，在治疗PE的同时，应该加入PDE5i治疗。

（3）局部麻醉剂：

通过降低阴茎头敏感性，延迟射精潜伏时间，从而提高患者性生活的满意度来治疗PE，且不会对射精快感产生不良影响。可以应用于PE的局部麻醉剂有复方利多卡因乳膏、普鲁卡因-利多卡因胶浆、盐酸达克罗宁、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因等。

（4）其他药物：

三环类抗抑郁药、α肾上腺素受体阻滞剂、中枢性镇痛药等药物对于治疗PE也有一定的效果。但具体机制和疗效有待进一步研究和评价。

六、肾移植常用免疫抑制剂

1.皮质激素

泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松（临床常简称“激素”）。能抑制抗原呈递细胞的功能和巨噬细胞吞噬功能，降低单核吞噬细胞系统消除颗粒或细胞的作用，使淋巴细胞溶解，以致淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭。临床上常在手术早期大剂量使用，后常逐渐减量至5～10mg/d。不良反应包括水钠潴留、电解质紊乱、感染、库欣综合征、高血脂、糖尿病、高血压、痤疮、白内障等。

2.抗代谢药

（1）硫唑嘌呤：

主要抑制S晚期或G2早期的细胞，降低细胞增殖速度，抑制自身免疫、宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应和迟发型超敏反应，还可抑制抗体的生成。临床上口服起始量一般为2～3mg/（kg·d），每日一次顿服。副作用主要有骨髓抑制、感染、肝功能损害、致癌作用、致畸作用及对生育的影响，其他毒副作用如恶心、食欲缺乏。

（2）吗替麦考酚酯：

在体内快速水解成具有免疫抑制的活性成分酶酚酸（MPA），MPA是一种次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶的抑制剂，可以抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，从而干扰DNA的合成，使细胞固定于G1～S期不能增殖。因此，MPA具有T、B淋巴细胞的抗增殖作用。临床应用推荐剂量为1～2g，分2次服用，于术后立即或72小时内使用。不良反应有胃肠道毒性、骨髓移植、感染、肿瘤、致畸作用、神经系统并发症、过敏反应。

3.钙调磷酸酶抑制剂

（1）环孢素：

主要抑制T细胞功能，可选择性地及可逆性地改变淋巴细胞功能，抑制淋巴细胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖，抑制其分泌细胞因子如IL-2、INF等，抑制NK细胞的杀伤活力。临床应用：用药起始量通常为6～8mg/（kg·d），分两次口服，术后根据血药浓度（谷值C0或峰值C2）的检测结果调整剂量。不良反应有肾毒性、肝毒性、高血压、糖尿病、血脂代谢异常、高尿酸血症、神经毒性、其他不良反应。

（2）他克莫司：

其生物作用靶点是钙离子及钙调蛋白依赖性蛋白磷酸化酶，阻断了对早期淋巴细胞基因表达必须的去磷酸化过程，进而抑制T细胞特异性转录因子的活化及白细胞介素细胞因子的合成。临床应用：起始剂量为0.1～0.15mg/（kg·d），分两次服；不良反应有肾毒性、肝毒性、神经毒性、糖尿病、消化道症状、感染，其他如脱发。

4.mTOR抑制剂

代表药物为西罗莫司，为T细胞活化和增殖抑制剂，可抑制钙离子依赖性和非依赖性的IL-2R后的传导信号。由于术后早期应用将导致伤口愈合障碍和淋巴囊肿等并发症，故常在伤口完全愈合时开始应用。不良反应有高脂血症、高血压、腹泻、贫血、血小板减少、伤口愈合延迟、皮炎、毛囊炎、牙龈炎和泌尿系统感染。

5.生物制剂

（1）抗淋巴细胞球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白：

是针对人淋巴细胞/胸腺细胞的多克隆抗体。可用作以下几个方面：①围手术期免疫诱导治疗；②急性排斥或加速性排斥反应治疗；③耐激素急性排斥反应治疗。不良反应主要包括细胞因子释放综合征、血清病、过敏性休克、感染。

（2）单克隆抗体：

抗人淋巴细胞抗原成分的特异性抗体。

1）巴利昔单抗：

能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原高亲和性地结合，进而阻断IL-2 与IL-2受体结合，从而阻断了T-细胞增殖信息的传导。该抗体选择性作用于活化T细胞，而不影响循环淋巴细胞数量，不良反应较少。

2）利妥昔单抗：

是一种对抗B细胞上的CD20抗原的单克隆抗体，可启动介导B 细胞溶解的免疫反应。主要用于ABO血型不合肾移植，预防或治疗移植肾急性体液性排斥反应，人类白细胞抗原致敏患者的脱敏治疗，常与血浆置换、硼替佐米或输注免疫球蛋白等联合应用。

6.其他

（1）硼替佐米：

通过抑制蛋白酶体，使浆细胞凋亡，从而清除转化的和未转化的浆细胞，使抗体产生减少。

（2）贝拉西普：

通过与APCs上的 CD80或CD86分子结合，阻断CD28介导的T淋巴细胞共刺激信号，从而抑制T细胞活化。

（魏强）