第一节 基因突变类型
基因突变既可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，发生于生殖细胞的突变能够传递给后代个体，称为种系突变（germinal mutation）。发生在体细胞中的突变不能传递给子代，称为体细胞突变（somatic mutation），其可通过突变细胞的分裂增殖，在所产生的细胞克隆中传递，是细胞癌变的分子基础。基因突变还可分为静态突变（static mutation）、动态突变（dynamic mutation）两种主要形式。静态突变是指在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变，又可分为点突变和片段突变。
一、点突变
点突变是指DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基置换和移码突变（图2-2-1）。
图2-2-1 基因突变类型
1.碱基置换（base substitution）
是指 DNA 分子中脱氧核糖核苷酸链的某一碱基被另一个碱基所替代。根据替换碱基间的种类差异，可将碱基置换分为转换（transition）和颠换（transversion）两种。其中，转换为同类碱基之间的相互替换，即一种嘌呤被另外一种嘌呤所取代，或一种嘧啶被另一种嘧啶碱基所替代；颠换则是不同类碱基之间的替换，即嘌呤为嘧啶所取代，或嘧啶被嘌呤所取代。碱基替换根据置换碱基所在基因的位置及其引起的遗传学效应，可将其分为以下几类。
（1）同义突变（synonymous mutation）：
由于遗传密码的兼并性，碱基替换发生后，虽然改变了原有三联体遗传密码子的碱基组成，但新、旧密码子编码的是同一种氨基酸，具有完全相同的编码意义。需要注意的是，同义突变虽不改变蛋白质的氨基酸顺序，但在一定条件下也可能会对个体表型产生影响，例如突变破坏一个内在的调控元件后，可影响基因的表达水平；此外，若突变恰好产生或删除了一个隐秘的剪切位点，则会影响功能转录本的产生。因此，这种突变也可能具有生物学意义。
（2）错义突变（missense mutation）：
基因中单个碱基替换后，编码某种氨基酸的密码子变成了编码另一种氨基酸的密码子，从而在翻译后使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变可使多肽链原有功能发生异常或丧失。
（3）无义突变（nonsense mutation）：
基因中单个碱基被替换后，编码某一种氨基酸的遗传密码子变成不编码任何氨基酸的终止密码子（UAA、UAG或UGA），从而引起无义介导的mRNA降解，或翻译过程中多肽链合成提前终止，这种突变可造成蛋白质功能丧失。
（4）终止密码突变（terminator codon mutation）：
DNA分子中某一终止密码子发生单个碱基替换后，变成具有氨基酸编码功能的遗传密码子，导致多肽链的合成非正常地继续进行，直到遇到下一个终止密码子。这样形成的多肽链比正常的多肽链分子长，其结果也可能形成功能异常的蛋白质。
（5）剪切位点突变（splice site mutation）：
在任意外显子和内含子连接处，发生碱基置换，导致转录后加工异常，进而不能形成正确的mRNA，导致多肽链的合成发生障碍。
2.移码突变（frame-shift mutation）
是指基因编码序列中插入或缺失一个或多个（非3整倍数）碱基对，导致自插入或缺失位点下游DNA序列发生位移，从而改变了原编码链DNA的序列排布，进而导致遗传信息改变。该突变的遗传学效应是导致其所编码的多肽链的氨基酸在组成种类和顺序上出现变化。
另外，如果当密码子之间插入或缺失3个或3的倍数个碱基，即以三联体密码的方式增加或减少，不造成读码框的改变，结果导致多肽链中增加或减少一个或几个氨基酸的突变，被称为整码突变。
二、片段突变
片段突变（fragment mutation）是指在基因组 DNA分子中某些小的序列片段发生的改变，包括缺失、重复、重排或重组等。在减数分裂中，同源染色体的错误配对和不等交换是造成缺失、重复和重组的主要原因，而DNA断裂后断片的倒位重接则是重排的分子基础。
根据DNA片段缺失的大小可包括整个基因，也可发生在一个基因的内部，若缺失的DNA片段位于基因编码区内，则缺失部位下游的密码子要重新组合，可导致移码突变。DNA片段重复也可打乱基因组的读码框，导致移码突变，造成基因编码的多肽链中增加了若干个重复的氨基酸序列。DNA片段重排、重组是DNA断裂后造成不同的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接，结果基因的融合，编码出异常的融合多肽或蛋白质。
三、动态突变
动态突变是一种特殊的基因突变机制，在基因组DNA中，微卫星序列尤其是三核苷酸重复序列的重复次数可随着世代传递而逐代递增，这种增加达到一定程度后会产生突变效应，可导致许多人类遗传病的发生。由动态突变所引起的疾病也统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotide repeat expansion diseases，TREDs）。例如，亨廷顿病（HD）的致病基因HTT的第一个外显子中，包含了重复的CAG三联密码子。正常人的（CAG）n拷贝数少于26个，而在HD中这个三联密码子的重复次数会出现异常增加，大于36个拷贝。