第一节　还原反应技术理论

还原反应是指在化学反应中使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应。狭义地讲是指在有机物分子中增加氧或减少氢的反应。还原反应分为两类：①使用化学物质作还原剂进行的反应称为化学还原；②在催化剂作用下与氢分子进行的加氢反应称为催化氢化反应。

一、化学还原

1.活泼金属还原

活泼金属的最外层电子数少，容易失去，故有较强的供电子能力，可以作为电子源，水、醇、酸、氨提供质子，从而共同完成有机化合物的加氢反应，即还原反应。常用的金属还原剂有金属锂、钠、钾、钙、镁、锌、铝、锡、铁等。

（1）金属铁还原剂　铁粉在酸性介质中，在盐类电解质（低价铁和氯化铵）存在下具有较强的还原能力，可将芳香族硝基、脂肪族硝基或其他含氮氧功能基（亚硝基、羟胺等）还原成相应的氨基，该反应称为铁酸还原。其由于价格低廉，在药物合成中仍在使用。例如：

铁酸还原剂的特点如下所述。

①还原剂铁粉价廉易得，且还原反应在酸性水溶液中进行，不需特殊的溶剂，操作简便易行，适用范围广，副反应少，对反应设备要求低。

②反应后产生大量铁泥，铁泥中含有有毒的硝基化合物和氨基化合物，危害大，后处理困难。还原过程及中间产物比较复杂，但总的结果是，一个硝基要得到6个电子才可以被还原成氨基。若铁由零价变成正二价，则还原1mol硝基化合物需要3mol的铁；若铁由零价变成正三价，则还原1mol硝基化合物需要2mol的铁。实际上，铁既有正二价又有正三价，所以，总的反应通式为：

4ArNO2+9Fe+4H2O→4ArNH2+3Fe3O4

③当芳环上有吸电子基团时，硝基、亚硝基、羟胺等含氮氧功能基容易被还原，还原温度较低；而当芳环上有供电子基团时，这些含氮氧功能基不易被还原，反应温度较高。

④铁粉还原一般用含硅的铸铁粉，而熟铁粉、钢粉及化学纯的铁粉，则还原效果差。因为铸铁粉含有较多的碳，并含有硅、锰、硫、磷等元素，在含有电解质的溶液中能形成许多微电池，促进铁的电化学腐蚀，有利于还原反应的进行。另外，铸铁粉质脆，搅拌时容易粉碎，从而增加了被还原物的接触表面。铁粉的粒度一般为60～80目。

⑤铁粉的用量。理论上还原1mol硝基化合物需要2.25mol的铁粉，而实际用量常为3～4mol，过量多少与铁粉质量和粒度大小有关。一般为：硝基化合物与铁粉比为1:（2.5～5.0）。

⑥一般用水作溶剂。1mol硝基化合物用水50～100mol。

⑦加入电解质氯化亚铁和氯化铵可促进反应的进行，并保持介质的pH为3.5～5.0，使溶液中有铁离子存在。电解质的作用是增加水溶液的导电性，加速铁的电化学腐蚀。1mol硝基化合物常加入0.1～0.2mol的电解质。酸用量一般为理论量的1％～2％。

⑧反应温度。反应温度随被还原物结构的不同而不同。易还原的反应物温度可低些，难还原的反应物反应温度要高些。若还原芳环上有供电子基团的硝基化合物时，反应温度一般是95～102℃，即接近反应液的沸腾温度。铁粉还原是强烈的放热反应，如果加料太快，反应过于激烈，会导致爆沸溢料。

⑨反应器。铁的密度较大，容易沉在反应器的底部，为非均相接触反应，必须辅以很好地搅拌，一般使用衬有耐酸砖的平底刚槽和铸铁制的慢速耙式搅拌器，并用直接水蒸气加热。

（2）金属锌和锌-汞齐　金属锌在酸性、碱性、中性条件下都具有还原性。反应条件不同，其还原活性不同。锌-汞齐一般在酸性条件下使用。

①锌在碱性条件下的还原。锌粉在碱性水溶液中可将硝基苯逐步还原为氢化偶氮苯。氢化偶氮苯在酸性条件下重排为联苯胺。例如：

②锌在中性条件下的还原。锌粉在中性条件下可将芳香硝基化合物还原成为芳基羟胺；叔醇中的羟基可被锌粉除去，而不影响分子中的不饱和键。例如：

③锌或锌粉在酸性条件下的还原。锌粉在酸性条件下可将硝基和亚硝基还原成氨基。如升压药多巴胺中间体的制备：

血管收缩药羟甲唑啉中间体的制备：

在酸性条件下，有锌粉存在时，羟基可被还原成醇，醌可被还原成氢醌。如抗过敏药赛庚啶中间体和维生素K4的制备：

锌-汞齐在酸性条件下可将醛或酮羰基还原成甲基或亚甲基，该反应称为克莱门森（Clemmensen）还原，反应物分子中有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时，可不受影响。例如：

2.金属复氢化物还原剂

金属复氢化物还原剂主要有氢化铝锂、硼氢化钾（钠）等。此类还原剂是还原羰基化合物为醇的首选试剂，具有条件温和、副反应少以及产物产率高的优点。

（1）氢化铝锂　氢化铝锂的活性很强，除双键外，几乎可以将所有的含氧不饱和基团还原成相应的醇，将脂肪族的含氮不饱和基团的化合物还原成相应的胺，以及将芳香的硝基和亚硝基化合物、氧化偶氮化合物还原成相应的偶氮化合物以及将卤代烷的卤原子脱除等。

①醛酮的还原。氢化铝锂可将醛酮还原成相应的醇，对某些特定结构的羰基，在一定反应条件下，可进一步还原成相应的烃。例如：

以及抗肿瘤药物三尖杉酯碱（harringtonine）中间体的合成：

②羧酸和羧酸酯的还原。氢化铝锂可以将羧酸和羧酸酯还原成相应的伯醇，由于氢化铝锂不能在酸性条件下反应，所以要先将羧酸中和生成盐，然后再进行还原反应。

用氢化铝锂直接还原羧酸，不但产率高，而且还原不饱和酸时，对双键没有影响。

③酸酐的还原。氢化铝锂可以将链状酸酐还原生成两分子醇，以及将环状酸酐还原生成二元醇。例如：

④酰氯的还原。酰氯可以被氢化铝锂还原，生成相应的醇。

但是，采用三叔丁氧基氢化铝锂，可以选择性地将酰氯还原，生成醛。

⑤酰胺的还原。氢化铝锂可以将酰胺还原生成胺，其反应条件温和，常用于伯胺、仲胺、叔胺的合成。

⑥腈的还原。氢化铝锂可以将腈还原，生成伯胺，为使反应完全，常需要加入过量的氢化铝锂。

氢化铝锂虽然还原活性强，作用范围广，可还原多种基因，但选择性较差，且本身化学性质活泼，反应条件苛刻，价格较贵。因此，主要用于羧酸及其衍生物以及立体位阻大的酮的还原。

（2）硼氢化钠和硼氢化钾　硼氢化钠和硼氢化钾的还原作用比较温和，具有很高的选择性，且操作简便，是还原醛、酮生成醇的首选试剂，在制药工业上得到了广泛的应用。

①醛、酮的还原。硼氢化钠和硼氢化钾可将醛、酮还原成醇，而分子中的硝基、氰基、亚氨基、烯键、炔键、卤素等不受影响。例如：

邻氯喘息定中间体的制备：

避孕药炔诺酮中间体的制备：

②羧酸及其衍生物的还原。硼氢化钠和硼氢化钾可将酰氯还原成醇，以及将环状酸酐还原成酯。一般不还原羧酸、链状酸酐、酯、酰胺和腈。

3.乙硼烷

乙硼烷（B2H6）是比较强的还原剂，可将羧酸、醛、酮、酰胺等还原，特别是容易将羧酸还原成醇，不影响分子中的酸性和碱性基团，也不影响硝基、卤素、羰基、氰基、酯基、环氧化合物等。

4.含硫化合物还原剂

含硫化合物还原剂主要有硫化物、二硫化物、含氧硫化物，分别有Na2S·9H2O、K2S·5H2O、（NH4）2S；Na2S2、K2S2；亚硫酸盐、亚硫酸氢盐及连二亚硫酸盐。

（1）硫化物　硫化物常用于将硝基和亚硝基还原成氨基，以及对多硝基化合物进行选择性还原。

（2）二硫化物　二硫化物除还原硝基外，对于对硝基芳烃也有还原氧化作用，即使其硝基还原成氨基，以及对位的甲基或亚甲基被氧化成醛基或酮基。

（3）含氧硫化物　常用硫代硫酸钠，又称为连二亚硫酸钠、次亚硫酸钠，商品名为保险粉，其还原能力比较强，可以还原硝基、重氮基及醌基等。例如，抗肿瘤药巯嘌呤中间体的制备：

维生素类药物叶酸合成原料：

维生素E中间体的制备：

（4）亚硫酸盐还原剂　亚硫酸盐、亚硫酸氢盐能将硝基、亚硝基、羟胺基及偶氮基还原成氨基；将重氮盐还原成肼。例如：

5.醇铝还原剂

将醛、酮等羰基化合物与异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到相应的醇，并同时将异丙醇氧化成丙酮，该反应也称为Meerwein-ponndorf-verley反应。异丙醇铝是还原脂肪族和芳香族醛、酮生成醇的选择性很高的还原剂，对分子中含有的烯键、炔键、硝基、缩醛、腈基及卤素等均无影响。

对于1，3-二酮、β-酮酯等易于烯醇化的羰基化合物，或含有酚羟基、羧基等酸性基团的羰基化合物，由于羟基或羧基易与异丙醇铝形成铝盐，使反应受到抑制，一般不宜采用异丙醇铝还原。

含有氨基的羰基化合物也易与异丙醇铝形成复盐而影响还原反应的进行，但是可以改为使用异丙醇钠作为还原剂。

6.乌尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应

醛、酮在强碱性条件下，以及在高沸点溶剂中，如在一缩乙二醇（HOCH2CH2OCH2CH2OH）中加热，与水合肼缩合成腙，进而放出氮气分解转变为甲基或亚甲基的反应，称为乌尔夫-凯惜纳（Wolff-Kishner）-黄鸣龙还原反应，在药物合成中应用较多。可用下列通式表示：

抗癌药苯丁酸氮芥（Chlorambucil）中间体的制备：

该反应弥补了克莱门森还原反应的不足，适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合物尤为合适。即使分子中有双键、羰基存在，还原时也不受影响，一般位阻较大的酮基也可以被还原。但是还原共轭羰基时有时伴有双键的位移。

若结构中存在对高温和强碱敏感的基团时，不能采用上述反应条件，可先将醛或酮生成相应的腙，然后在25℃左右加入叔丁醇钾的二甲亚砜（DMSO）溶液，可在温和条件下进行放氮反应，收率一般在64％～90％之间，例如：

但有连氮（＝N─N＝）副产物生成。

克莱门森还原反应和乌尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应都是把羰基还原成亚甲基的反应，但是前者是在强酸条件下进行，而后者是在强碱条件下进行。这两种还原法，可以根据反应物分子中所含其他基团对反应条件的要求，选择使用。

二、催化氢化还原

在催化剂存在下，有机化合物与氢分子发生还原反应称为催化氢化。根据作用物和催化剂的存在状态，分为非均相催化氢化和均相催化氢化。以气态氢为氢源，催化剂以固态形式参与反应称为多相催化氢化，即非均相催化。所有非均相催化氢化均在催化剂表面进行。

多相催化氢化在医药工业研究和生产中应用最多，其特点有：还原范围广、反应活性高、反应速度快、能还原多种可还原的基团；选择性好；反应条件温和；经济实用；后处理简单，污染少。

液相催化氢化使用的催化剂按金属性质分类可分为贵金属系和一般金属系，贵金属系主要有铂、钯，近年来也出现了含铑、铱、锇、钌等金属的催化剂。一般金属系主要是指镍、铜等。按催化剂的制法分为纯金属粉、骨架型、氢氧化物、氧化物、硫化物以及金属载体型等，其中最重要的是骨架型和载体型。目前使用较多的有骨架镍和钯-碳（Pd-C）。

1.骨架镍

骨架镍（Raney镍）适用于炔键、烯键、硝基、氰基、糖精、芳杂环、芳稠环、苯环的氢化，以及碳-卤键、碳-硫键的氢解。例如强髓袢利尿药吡咯他尼（Piretanide）中间体的合成反应：

心血管系统药物盐酸贝凡洛尔（Bevantolol）中间体以及小蘗碱中间体胡椒乙胺的制备：

2.钯-炭

将钯盐水溶液浸渍在或吸附于载体活性炭上，再经还原剂处理，使其形成金属微粒，经洗涤、干燥得到钯-炭（Pd-C）催化剂。

Pd-C催化剂在使用时不需经活化处理，作用温和，选择性较好，是一类性能优良的催化剂，适用于多种有机物的选择性氢化反应。Pd-C催化剂是烯烃、炔烃最好的氢化催化剂，能在室温和较低的氢压下还原很多官能团。既可在酸性溶液中又可在碱性溶液中起作用（在碱性溶液中其活性略有降低）。对毒物的敏感性差，故不易中毒。使用过的Pd-C催化剂通过处理可回收套用4～5次，失去活性的Pd-C催化剂要回收处理。Pd-C催化剂在药物的合成中应用广泛，例如抗菌药奥沙拉秦（Olsalazine）中间体的合成反应：

降血压药雷米普利（Ramipril）中间体的合成：