药物疗效与安全性评价贯穿于临床前实验、临床试验以及上市后再评价的过程中，是药物生命周期中的主要研究内容与任务。

药物临床试验，是指为确定拟在或者已在中国上市的试验药物的安全性与有效性，申请人开展的在人体（患者或者健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或者揭示试验药物的作用、不良反应以及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。

心血管药物在人体的疗效和安全性评价，是其疗效与安全性评价的核心内容，主要在临床试验过程中进行，本章主要介绍其相关内容与方法。

临床试验原则上可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期以及生物等效性试验等。Ⅰ期是指初步的临床药理学及人体安全性评价阶段；Ⅱ期是指治疗作用初步评价阶段；Ⅲ期是指治疗作用确证阶段；Ⅳ期是指新药上市后应用的评价研究阶段。

Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是研究药物首次用于人体的试验，通过观察人体对于新药的耐受程度和药动学，为制定给药方案提供依据。

临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称“药动学”）、药物效应动力学（简称“药效学”）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。

从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在Ⅰ期进行，其他三个阶段（Ⅱ～Ⅳ期）中也进行很多此类研究。

1.一般为18～50岁的健康志愿者。

2.对于安全性小、有潜在毒性、可能对受试者造成伤害、在伦理上不允许在健康志愿者中进行的药物（如肿瘤化疗药物）等，采用目标适应证患者为研究对象，以达到最佳的受益/风险比。如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药动学试验通常在开发过程的后期进行。

3.例数一般为20～80例。

1.研究人体对新药的耐受程度，提供安全耐受的给药方案。通过观察健康志愿者应用不同剂量的新药后生命体征、心电图、实验室观察指标等、报告分析发生的不良反应/事件，确定安全剂量范围，从而为制定合理的给药方案提供依据。

2.研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和转化的规律和特点，即药动学特征，为Ⅱ期临床试验的用药方案提供科学依据。

3.部分药物的药效学特征的考察亦可在Ⅰ期临床试验中进行。

试验设计基于保障受试者安全与风险管控理念，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。

1）以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（human equivalent dose，HED）的推导方式。

2）以最低预期生物效应剂量（minimal anticipated biological effect level，MABEL）法的推导方式

将动物毒性研究资料中获得的最大耐受剂量折算为人的剂量，综合考虑药物的药效、机制、毒理资料及临床用药情况确定人用最大耐受剂量。试验完成后，因不良事件终止试验的剂量组的前一剂量即为试验药物在Ⅰ期试验中得出的最大耐受剂量。

剂量由低剂量向高剂量递增，逐组进行，在证实前一剂量组安全的前提下进入下一个较大的剂量组，不得在同一受试者中进行剂量递增的耐受性试验。剂量递增速度需依据新药可获得的资料与风险评估情况而定，并制定合理的终止试验标准。

目前我国新药研发过程中对心脏安全性评估的关注不足，开展的全面 QT/QTc（TQT）试验较少，研究技术和数据质量与国外存在差距。建议在非临床或临床试验阶段，根据获得的QT/QTc延长结果，进行获益风险评估，决策是否进行TQT试验。

药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化，包括药物在机体内的吸收、分布、生化转换（或称代谢）及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。药动学试验是确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，判断该药在其作用部位能否达到安全有效的浓度。主要药代参数包括C _max、T _max、AUC、T _1/2α、T _1/2β、V _d、K _e、生物利用度（F）等。试验一般分低、中、高三个剂量组，每组受试者8～12例；稀释制剂要求12～20例。

Ⅱ期临床试验是试验药物治疗作用初步评价阶段，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

1.目标适应证的患者。

2.参照统计学和最低病例数的要求，一般试验组的研究例数不少于100例。

1.初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，即对试验药物的有效性和安全性进行探索，确定药物的治疗作用和适应证。

2.为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

3.观察不良反应及其防治对策。

1.设对照组进行盲法随机对照试验 常采用双盲随机平行对照试验，即提供外观完全一致的试验药与对照药，并随机编号。如果制备的两种药外观不一致时，可采用双盲双模拟法，即同时制备与试验药及对照药一致的安慰剂，两组病例随机分组后分别服用试验药及仿对照组的安慰剂，对照药及仿试验药的安慰剂。

2.根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定病例入选标准、病例排除标准与病例推出标准。

3.根据Ⅰ期临床试验的结果确定试验药的给药剂量与给药间隔。一般采用一种固定剂量；为了研究量-效关系，也可在最大耐受量允许范围内设立2～3个剂量组。

4.在试验开始前设立特异客观、精确统一的观察指标。

5.药动学试验 主要以患者为对象观察血药浓度与疗效及不良反应的关系，确定最低有效剂量及最低毒性剂量的血药浓度水平；同时观察试验药物药动学过程是否在病理条件下发生了变化；最后根据试验结果，对药物的疗效、适应证、给药方案、安全性、不良反应及其防治给出全面客观的评价。

6.疗效评价 我国规定采用4级评定标准，即：痊愈、显效、进步、无效。总有效率（%）=［（痊愈例数+显效例数）/可供评价疗效总例数］×100%。

7.总结报告 包括：各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较；各种适应证两组疗效比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应比较；两组实验室监测指标的比较。

Ⅲ期临床试验是试验药物治疗作用确证阶段，是在Ⅱ期临床试验之后进行的大规模的临床试验。

1.严格控制的目标适应证患者。

2.一般试验组的研究例数不少于300例，对照组的例数无具体规定。单一适应证的情况下，一般可考虑试验组100例、设对照组100例（1︰1），试验组的另200例不设对照；观察2个适应证时，一般可考虑试验组与对照组各200例（1︰1），试验组的另100例不设对照。

1.取得进一步的药物安全性及有效性的信息，验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

2.为制定准确、可靠的药物标签，包括剂量、适应证、禁忌证以及注意事项等，提供充分的数据基础。

1.一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

2.对照临床试验设计中的主要关注点

（1）研究目的与研究假设。

（2）研究终点：主要和次要终点；替代终点与临床终点。

（3）试验设计要素：患者人群的选择，随机、盲法、分层；成功标准；样本量计算；对照组的选择等。

（4）统计分析。

3.根据心血管药物的特殊性，其Ⅲ期临床试验并非是扩大Ⅱ期临床试验的病例数，而应根据心血管药物长期试验的目的和要求制订详细、周密的试验计划，以评价药物的长期疗效，如评估长期治疗后对疾病病死率及严重并发症的影响。

Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段。

1.考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应。

2.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

大样本量的开放性试验，一般需要大于2000例。Ⅳ期临床试验一般不要求设立对照组，但也不排除根据需要对某些适应证或某些试验对象进行小样本随机对照试验。Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但是有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应监测等各项观察指标等都可参照Ⅱ、Ⅲ期临床试验的设计要求。

使试验药物的疗效具有可比性，对照试验是临床试验设计的基础。疾病过程中，病情的改善、加重或不良反应，既可由药物引起，也可能与病情波动有关。药物临床试验应遵循“齐同对比”的原则。试验组与对照组应有可比性，并且试验结果应当具有可重复性。

对照组中施加没有任何药理作用的物质：淀粉、乳糖、生理盐水等，制成与试验药物外形、颜色、味道完全一样，气味相似的剂型。又可称安慰剂对照或阴性对照。由于临床试验是在患者身上所做的研究，所以，使用安慰剂需要注意：① 自愿参与原则；② 知情的原则；③ 当试验药物与安慰剂对照之间疗效出现明显差异并具有统计学意义时，应及早终止安慰剂对照；④ 当受试者的利益与科学研究发生矛盾时，应以受试者的利益为重；⑤ 补偿原则。临床试验所使用的药物必须由厂家按国家规定无偿向医院提供，医院再免费对受试者使用。

利用正常值、理论值或规定的标准值作为对照。

要评价试验某新药的疗效和安全性，可现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照，用以判断新药或新的疗法是否优于现行的药物或疗法。

试验组与对照组均给予一种基础处理因素，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应。

对照与试验在同一受试对象的不同时间、对称部位、不同部位、不同器官进行，比较用药前后体内某些指标的变化情况。

几种处理均为有效处理，现要比较几种处理效应的优劣，可将受试对象随机分为几组，每组受试者给予一种处理，然后比较几种处理效应的大小。

随机将研究对象分为甲、乙两组，甲组先用试验药物，乙组先用对照药物。间隔一段时间（一个疗程），消除治疗药物的滞留影响之后，甲组再用对照药物，乙组用试验药物，最后分析和比较疗效。这种对照减少了组间差异的影响。

随机化是避免临床研究者的主观性，客观地反映总体的情况，避免人为的选择性偏倚，使进入试验的两组或多组的非处理因素趋向一致的主要手段，也是进行统计学分析推断的理论基础。进行随机化分组，根据各组设计的例数要求又可分为等概率分组和不等概率分组，前者意味着每个受试者有同等机会被分配到各组，而后者的受试者被分配入各组的机会则不同。新药临床试验中通常采用等概率的分组，将影响试验的因素均匀分配至各试验组中。

1.随机数目表分配法（按顺序查表）。

2.临床随机分配法（按住院号+日期分组）。

3.分层随机分配法（根据受试者进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层，如年龄、性别、病情、疾病分期等，在每层内进行简单随机分组，然后再合并为试验组和对照组）。

排除临床研究者与受试者的主观性及心理因素对临床试验结果带来的影响，尤其适用于缺乏明确客观指标评价的疾病。

受试者不知道接受的是试验药物还是对照药物，而临床研究者知道，由于仍受研究者的主观意向影响，目前应用较少。

受试者与临床研究者均不知道接受的是何种治疗药物，由研究设计者安排和控制全部试验，试验强度高，目前应用最广。

受试者和临床研究者不了解分组情况，而且负责资料收集和分析人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。

在临床试验研究中，同一种试验处理方法在不同的受试者身上表现出的试验效果可能是存在变异的，必须通过一定数量的重复观测才能把试验研究总体的客观规律表现出来，这就需要试验组和对照组具有一定数量的受试者。那么既要显示出试验的客观规律性，同时又要避免样本量过大造成的人力、物力、财力损失和非随机误差带来的偏差，需要科学合理地确定样本量。样本量应由临床试验者与生物统计学者共同确定、计算样本量的大小，但也需满足国家药品注册审评法规定的最小样本量的要求。以下因素常可影响样本量的大小：

1.药物效果 药效明显，所需样本小。

2.试验误差 试验误差越小，所需样本亦小。

3.抽样误差 样本抽样误差（个体差异）小，容易达到统计学显著水平。所需样本量小，反之则大。

4.根据提出的Ⅰ类错误（假阳性错误）出现的概率α及Ⅱ类错误（假阴性错误）出现的概率β及把握度（1-β），确定样本大小。

应检索、了解试验药物的背景资料，如非临床研究结果：药理作用、毒理研究、非临床药动学研究；已有的临床研究或使用资料，应包括国内或国外现有的临床试验信息及文献资料。应按照原国家食品药品监督管理总局制定的《心血管系统新药临床研究指导原则（总论）》，对各期临床试验的目的要求、受试者的选择、试验者及研究场所的条件等必须有明确的了解，并参照各论中的具体要求进行设计。

根据各类药物的特性，按照原国家卫生和计划生育委员会、原国家食品药品监督管理总局制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》评价。

整个临床试验期间，监测不良事件的发生、持续和转归。将其医学描述、开始和结束日期、严重程度、与研究药物的关系和所采取的措施详细记录在病例报告表（CRF）中，对保护受试者安全、评价药物的安全性、修改试验方案、调整剂量/剂型以及是否终止临床试验具有重要意义。同时要制定终止临床试验的标准。

系指在药物治疗过程中（包括用安慰剂期间）出现的无论与用药是否有关的任何症状、体征、疾病及实验室检查异常。

能感觉或察觉到，易于耐受，停药后很快好转，无需治疗。

对正常生活有影响，不需要住院或延长住院时间，需要治疗或干预，易恢复。

不能从事正常活动，造成住院或住院时间延长，或永久性损害甚至危及生命。

① 对研究药物过敏者；② 研究药物治疗过程中出现肝、肾功能严重损害者［肾功能损害指血清肌酐≥2.0mg/ml，肝功能损害指血清天冬氨酸转氨酶（AST）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）≥正常值3倍者］；③ 原有疾病或并发症明显加重；④ 引起新的疾病；⑤ 医生认为如果继续参加试验不利于受试者的情况；⑥ 受试者要求退出试验。

依从性是指受试者遵医嘱，按给药方案用药并坚持完成整个疗程。依从性（%）=（发药量–实际用药量）/（发药量–预期用药量）×100%。临床试验中，当患者遵照医嘱服药，实际服药量为预期给药量的80%～120%时，依从性好。

由临床试验者与生物统计学者共同参与，临床试验结束后，原始资料（试验数据）应在试验药物揭盲前输入计算机，数据锁定后揭盲。根据在临床试验中获得的计数、计量资料决定采用统计学的具体方法。

心血管药物临床试验疗效的评价判断标准应依据原卫生部制定的《新药（西药）临床及临床前研究指导原则》中的心血管药物临床研究指导原则及相应专业的最新研究进展，涉及抗心律失常药物、抗高血压药物、抗心力衰竭药物、调血脂药物、心肌缺血药的疗效判定标准及心电图疗效判定标准。具体如表4-1所示。

任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批，根据《中华人民共和国药品管理法》规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测5年。

新药的安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一，也是药品上市后安全广泛应用的最重要的保障。药物安全性评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明药物的毒性及潜在危害，以决定其能否进入市场或阐明安全使用条件，以最大限度地减小其危害作用，保护人类健康。药物安全性评价的研究内容包括临床前安全性评价、临床安全性评价及上市后安全性再评价。

临床前安全性评价应遵守《药物安全药理学研究技术指导原则》进行安全药理学研究。安全药理学（safety pharmacology）主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要进行追加和（或）补充的安全药理学研究。

安全药理学的研究目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和（或）临床研究中所观察到的药物不良反应和（或）病理生理作用；研究所观察到的和（或）推测的药物不良反应机制。

临床前安全性评价可以支持人体临床试验，指导各期临床试验的设计（受试人群的选择、给药剂量、给药方案、监测药物安全性和功效的指标选择）。一般情况下，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴露量与人体的系统暴露量进行比较，对非临床试验结果提示的潜在风险进行评估，并指导临床试验中的风险控制。当人体中的代谢特征与非临床试验中使用的至少一种动物种属中的代谢特征相似时，这种试验模式通常认为是可行、充分的。但是，不同动物种属的代谢特征在质和量上均可能存在差异，动物实验结果到人类应用存在局限性或不确定性：

1.人与实验动物对药物反应的敏感性不同。

2.动物不能述说主观感觉的毒性效应（疼痛、疲乏、头晕、眼花、耳鸣等）。

3.动物实验能观察动物的体征，而不能发现动物的症状。

1.药物在高剂量的毒性反应和低剂量的毒性反应规律可能不一致。

2.药物安全性评价中所用的实验动物数量有限，从少量的动物实验的结果向大量人群用药的外推，存在不确定性。

3.受试对象健康指数不同，对药物反应的易感性不同（实验动物均为实验室培育，选用成年健康动物，反应单一；而人群为不同人种、种族，包括老年体弱、患病个体，对药物反应的易感性存在差异）。

4.如果某种代谢产物仅在人体中出现而在受试动物种属中不存在，或者某种代谢产物在人体的暴露比例水平高于采用母体药物进行标准毒理学试验的动物种属中的暴露比例水平时，代谢产物的安全性就值得关注，应考虑按照《药物代谢产物安全性试验技术指导原则》进行代谢产物的非临床安全性评价。

新药药物临床试验分为4期：Ⅰ期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。Ⅱ期临床试验是对新药应用于患者的有效性及安全性的初步评价，推荐安全的临床给药剂量。Ⅲ期临床试验是扩大的进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验用于支持药品上市。

上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品临床试验管理规范》（GCP）是指导和规范药物临床试验过程的法规文件，可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节，必须遵循GCP的要求。

GCP中的临床试验方案、研究者职责、申办者职责、监察员的职责、记录与报告等章节都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，可见对药物安全性评价的要求贯穿整个GCP的实施中。

1.在新药临床试验期间，用药单一，并用于特定目标人群和针对唯一的适应证，对于出现的不良事件较好归因。

2.药物不良反应定义有所不同。上市前临床研究中，由于在研的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确定，因此任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应都应当视为药物不良反应，这与上市后的药物不良反应的定义（WHO）有一定差异。

3.上市前ADR/AE 报告均来自有目的、明确的前瞻性临床研究，这使得ADR/AE 关联性评价较上市后易于判断。

4.上市前临床研究样本量相对较小，患者受试范围较窄，观察时期有限，因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。

5.上市前临床试验中更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。

新药上市后的再评价应该是药物安全性/有效性研究的经常性工作，其必要性表现在：

1.进一步继续进行新药上市前未能进行或未完善的研究，如特殊人群安全性研究：老年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常等；药品相互作用的研究；长期用药（终身用药）研究等。

2.提供某些老品种继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。

3.在进行新老品种的对比研究时，发现两者的优缺点之差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。

仅靠Ⅰ～Ⅳ期临床试验不能全面评价新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验，其不良反应发生的种类及出现率存在着明显差异。在长期临床药物治疗中，像“拜斯亭事件”类似的现象时有发生。如阿司咪唑（息斯敏）可引起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严重的白细胞减少症等。接受了严重不良反应所造成的药源性疾病的教训，这些药品先后被欧美等国撤市。