循证医学（evidence-based medicine，EBM）即遵循证据的医学，是一种科学思想和工作方法。是医生对患者的诊断、治疗、预防、康复和其他决策应建立在当前最佳临床研究证据、医师的专业技能和经验及患者的意愿三者结合的基础之上。证据是循证医学的基础，质量是证据的关键。而系统评价和meta分析正是循证医学重要的研究方法和最佳证据的重要来源之一，是当前临床医学各专业使用最频繁的工具之一。传统医学以经验医学为主，往往导致一些真正有效的疗法由于少为人知而长期未被应用，不能有效地发挥其真正的医学价值。而循证医学既重视个人的临床经验，又强调采用最新、最好的研究证据，两者缺一不可，要求临床医师在详细了解患者病情的基础上，进行有效的文献检索，以更有效更准确的文献证据解决临床问题，制定疾病的预防和治疗措施。

流行病学家Cochrane在1979年提出和开展的系统评价（systematic review，SR）对循证医学的开展起到了非常重要的作用。他指出当时多数医生在诊断、治疗方面的决策都是从质量各异的研究结果中随意选择或仅仅根据专家的个人意见选择得出，这些研究中有些存在缺陷甚至是错误。因此，他呼吁广大研究者和临床工作者们共同联合起来，系统地评价和更新各个领域中的临床随机对照试验结果，及时为临床实践和相关指南的建立提供可靠的依据，也为临床科研的方向提供信息。为了展开系统评价，保存、发展和更新临床医学各个领域的系统评价结果，以满足临床及科研的需要，多个国家的临床医学工作者们联合起来，于1992年在英国成立了Cochrane中心，1993年成立了Cochrane中心协作网，以帮助医药工作者开展循证研究。国际Cochrane协作网提供的系统评价和meta分析，有严格的操作手册，被认为是质量最高的证据，是广大医务工作者实践循证医学的证据来源之一。

随着循证医学的发展，循证药学也应运而生，循证药学是伴随着临床药学和循证医学的发展而逐步发展起来的，它是20世纪90年代医药学领域的重大进展。循证药学即遵循科学证据的药学，其核心思想是“任何临床用药决策，都要基于科学研究的依据”，它要求医生和药师慎重、准确和明智地应用所能获得的最好研究证据，结合医生和药师个人专业技能及实践经验，同时考虑患者的价值和愿望，将三者完美结合，制订患者治疗用药措施。循证药学是相对于传统经验药学的一种新型医药学模式，它更加科学、先进和完善。循证药学要求临床药师广泛搜集有效的文献，运用正确的评价指南，筛选最有效的应用文献指导临床实践。在临床实践中，临床药师面临新药和老药以及新适应证的不断提出，面对蜂拥而来的大量资讯，如何正确地搜集和利用科学的文献，判断研究报告中可能存在的偏倚，如何去伪存真，掌握和使用正确的文献评价方法成为关键。循证药学作为循证医学在药学领域的分支学科，对药物临床试验、基本药物遴选与新药准入、药物应用评价、药物经济学、药学信息收集和评价、药事安全应急管理、推动合理用药、开展中药规范化药历研究等诸多方面有很好的指导作用。

同样，系统评价和meta分析也是循证医学的重要研究方法之一，有助于推动循证医学在相关领域的发展。

系统评价（systematic review，SR）是循证医学中经常提到的术语，也是循证医学中经常使用到的一种重要证据手段。系统评价是一种临床研究方法，是全面收集符合纳入标准的所有相关临床研究并逐个进行严格评价和分析，必要时进行定量合成的统计学处理，得出综合结论的研究过程，是将多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量、减少各种偏倚和随机误差、提高检验效能的目的。高质量的系统评价的结果是目前级别最高的证据之一，是作为权威治疗依据和研究依据最重要的基础，已被临床指南广泛引用。所谓高质量的证据不仅仅是传统意义上的权威专家意见、教科书的条文，而是指来自无偏倚、真实可靠的临床研究，包括病因、预防、诊断、治疗、康复和预后等临床涉及的诸多方面的研究。经过高质量的系统评价以及高质量的随机对照多中心临床试验所得到的结论是目前最佳证据的来源，并已作为制定临床诊疗指南的重要证据手段，具有重要的临床价值。系统评价的目的是为临床实践和卫生决策提供尽可能小的偏倚和接近真实的科学证据。为一线临床医生和决策者提供临床实践中的有效信息，从而节省大量的时间、人力和财力。系统评价能得出更为准确和综合的结论，可解决各临床试验结论不一致、对其结果难以应用的问题，并且能发现临床试验中存在的问题，指导进一步的研究。

Meta分析是指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题，其优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度，解决研究结果的不一致性。Meta分析是以同一课题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行系统、客观、定量的综合分析，是对文献的量化综述。Meta分析由Beecher于1955年最先提出，Glass于1976年首次命名。目前meta分析存在广义和狭义两种概念，尚未统一。广义：认为meta分析是系统评价的一种类型，是一个研究过程。当系统评价用定量合成的方法对资料进行了统计学处理时称为meta分析，即定量系统评价，没有进行meta分析的系统评价，可认为是定性系统评价。狭义：认为meta分析只是一种定量合成的统计学处理方法。当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，用meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。近年来，meta分析在医学领域的应用范围日益广泛，在诊断、治疗、危险度评价、干预措施、预防对策以及卫生决策等方面均起着独特的作用。meta分析为医学实践和科研提供了新的理论和方法。根据循证药学的原则，meta分析可以定性和定量地综合分析多个研究结果，得出更为科学、合理和可信的结论，因而成为循证医学科学获取、评价和应用最佳证据的重要手段，也可作为医学科研项目管理、评价的手段之一，在医疗决策中发挥了重要的作用。

提出明确的临床问题是循证医学实践的起点，临床实践中常需要了解有关特定患者诊断、预后及处理方面的信息以帮助科学决策。由于时间有限，要求医师快速地形成恰当的问题，以便在短时间内完成证据检索。好的临床问题应包含4部分内容：患者或问题（patient or problem）、干预措施（intervention）、对照干预措施（comparison intervention）及结局指标（outcome）。即PICO原则。例如，对有高心血管疾病风险的患者，使用他汀类降脂药物与不使用这些药物相比，能否预防疾病的发生或者降低死亡率？

根据特定的临床问题，确定恰当的研究类型，再根据相应证据的分级标准选择恰当的数据库，制定检索策略进行检索。首选二次文献数据库（如ACP Journal Club、UpToDate、Clinical Evidence、Cochrane Library、Evidence based Medicine等）看该问题是否已有较为明确的答案，若没有，再选择相对原始的文献数据库（如PubMed、Embase等），按证据分级逐级降低的顺序进行检索，直到满足检索要求。我们可以根据研究目的的不同制定相应的检索策略，展开检索及研究，以节省不必要的时间。

在将检索到的证据应用到临床之前，常需要确定该证据的真实性、可靠性及与临床上患者的相关性。根据证据所属的研究类型的不同，评价方法也有所不同。Cochrane协作网是一个国际循证医学领域的核心组织，成立于1993年，是国际性的非营利独立机构。其工作的重心在于提供当前全世界范围内可获得的，且最精确的卫生保健手段的疗效或效果的证据。Cochrane协作网制作并传播卫生保健干预措施的系统评价，并且推广临床试验和其他类型的临床研究证据。Cochrane协作网定期选举产生指导委员会，其具体工作由广泛分布于世界各地的各实体（包括Cochrane中心、系统评价专业组、方法学组、领域及网络）完成。著名的Cochrane图书馆是Cochrane协作网的最主要成果，收录并发表Cochrane系统评价。Cochrane协作网是目前世界公认的循证研究组织，其相关的指导方法已得到广泛认可，具体证据质量评价的方法可参见Cochrane系统评价手册中的相关要求。

不同临床问题的证据可靠性评估有不同的标准，但是确定证据分级之后，仍需要根据自己的专业知识、临床技能、统计学和流行病学等知识对证据的实用性、科学性、可靠性和有效性进行系统的评价。

优质的证据有助于患者获得更好的治疗效果，降低不良反应的发生，但值得注意的是“临床决策不能单纯依靠证据”，还必须结合患者所处的临床环境和其本人的意愿。正如一个具有多系统疾病的患者，是难以做到同时解决所有问题的，医师应与患者仔细协商治疗的优先顺序，在临床最佳证据与患者意愿之间找到一个平衡的方法，最终结合最佳的临床证据帮助患者决定其愿意接受的治疗方案。

后效评价的根本目的在于总结经验，不断改进治疗方案，以期获得更优质的临床治疗方案。经过临床实践检验，实施循证医学证据的效果有成功和失败两种可能，但无论结果如何，均应对其进行仔细的分析和评价，认真总结，以达到丰富经验、提高专业技能、促进学术水平、提高医疗质量的目的。

在实际工作中，上述五个步骤并非泾渭分明或者必须面面俱到的。通常有三总模式把证据整合到医疗实践中去：第一种是“完全实施”，即前四步均实施；第二种是“使用模式”，即检索已被别人严格评价过的证据资源如证据总结；第三种是“复制模式”，即跟随有威望的医师做出的决定。三种模式都包括把证据与患者的具体情况相结合的第四步，仅对其他步骤的执行比较灵活。

Meta分析的核心计算是将相同的多个研究的统计量合并（相加、汇总），按统计学原理，只有同质的资料才能进行统计量的合并，反之则不能。因此，在合并统计量之前需要对多个研究结果进行异质性检验，以判断多个研究是否具有同质性。

异质性检验，又称同质性检验，就是用于检验多个相同研究的统计量是否具有异质性的方法。若异质性检验结果为 P>0.05或I ²<50%时，可认为多个同类研究具有同质性，可以采用固定效应模型进行meta分析；当异质性检验结果为 P≤0.05或I ²≥50%时，可认为多个研究结果间存在异质性，首先应分析导致异质性的原因，如设计方案、研究人群等因素是否相同。由于这些原因引起的异质性可用亚组分析进行合并统计量的计算。若经这些方法分析和处理后，多个同类研究的结果仍然有异质性时，可使用随机效应模型进行meta分析。其中，I ²的计算公式为：I ² = × 100%，式中的Q为异质性检验的卡方值（ χ ²），k为纳入meta分析的研究个数。

Meta分析需要将多个同类研究的结果合并（或汇总）成某个单一效应量或效应尺度，即用某个合并统计量反映多个同类研究的综合效应。

临床上观察的指标通常分为二分类变量和连续型变量。观察指标为二分类变量时，常用的效应量有相对危险度（relative risk，RR），比值比（OR）、绝对危险降低率（ARR）、危险差（也称率差，risk difference，rate difference，RD）等，观察指标为连续型变量时，常用的效应量有加权均数差（weighted mean difference，WMD）、标准化均数差（standardized mean difference，SMD）、回归系数等。以RR为合并统计量举例，固定效应模型下的计算方法为Mantel-Haenszel法，随机效应模型下的计算方法为D-L法，即通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性。

无论采用何种计算方法得到的合并统计量，都需要用假设检验的方法检验多个同类研究的合并统计量是否具有统计学意义，常用z（u）检验，根据z（u）值得到该统计量的概率（ P）值。若 P≤0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义；若 P>0.05，多个研究的合并统计量则没有统计学意义。另外，还可以使用置信区间法，当试验效应指标为RR时，其值等于1时试验效应无效，此时其95%的置信区间若包含了1，等价于 P>0.05，即无统计学意义；若其上下限不包含1（均大于1或均小于1），等价于 P<0.05，即有统计学意义。

系统评价或meta分析的结果是否存在偏倚，通常通过观察漏斗图来直观获得，漏斗图法为定性识别发表性偏倚的一种方法。漏斗图常采用OR或RR的对数值（lnOR或lnRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE（lnRR）为纵坐标绘制，再以真数标明横坐标的标尺，而以SE（lnRR）标明纵坐标的标尺。其精确性常随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄。如资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，且不对称越明显，偏倚程度越大。在meta分析的研究个数较少时不宜做漏斗图，一般推荐当meta分析的研究个数在10个及以上时才需要做漏斗图。

此外，偏倚还可以利用Begg秩相关法和Egger直线回归法来做定量检验。其中，Begg法同样源于对漏斗图的视觉评估，首先，该法通过减去权重平均值并除以标准误将效应量标准化，然后通过校正秩相关分析来检验效应量的大小是否与其标准误差存在相关性，当纳入研究的数量较少时该法效力相对降低。在Begg法检测结果中，检验指标 Pr>|z|大于0.05时，代表该项研究不存在明显的偏倚，反之则存在偏倚。

而Egger法则采用线性回归，根据比值比的自然对数值来测量倒漏斗图的对称性。具体方法为用标准正态离差（standard normal deviate，SND）对效应估计值的精确度（precision）作回归分析。所得回归方程为SND=a+b×precision。精确度的定义为标准误的倒数。在连续变量资料中，SND的定义为样本均数除以它的标准误；在二分类变量中，SND的定义为比值比（odds ratio，OR）除以它的标准误（standard error，SE）。如果存在不对称性，小样本试验显示的效应将系统地偏离大样本试验，回归线将不通过起点。其截距a代表不对称的程度，它偏离0越大，其不对称的程度就越明显。Egger法检验结果中，检验指标 P>|t|大于0.05时，代表该项研究不存在明显的偏倚，反之则存在偏倚。

敏感性分析是用于评价某个meta分析或系统评价结果是否稳定和可靠的分析方法。如果敏感性分析对meta分析或系统评价的结果没有本质性的改变，其分析结果的可靠性大大增加；如果经敏感性分析导致了不同的结论，就意味着对meta分析或系统评价的结果解释和结论方法可能存在一定程度的不稳定性，结论必须要谨慎。通常的敏感性分析主要包括以下几种方法：① 改变研究类型（如使用不同测量方法的临界点）的纳入标准、研究对象、干预措施或终点指标；② 纳入或排除某些含糊不清的研究，不管它们是否符合纳入标准；③ 使用某些结果不太确定的研究的估计值重新分析数据；④ 对缺失数据进行合理的估计后重新分析数据；⑤ 使用不同统计方法重新分析数据，如用随机效应模型代替固定效应模型，反之亦然；⑥排除某些设计不太严格的研究，如某些质量评分较低的低质量研究。

另外，在各项研究间存在异质性的情况下，通常采用亚组分析来减少异质性。亚组分析是指根据研究目的将可能影响研究结果的混杂因素分成不同亚组来分析，考察其结果是否因为这些因素的存在而不同。亚组分析对临床指导个体化处理有重要意义，但因为亚组的样本量常很小，容易因偶然性大而得出错误的结果，因此对亚组分析结果仍需谨慎对待。

Meta分析中最常使用森林图（forest plots）来展示其统计分析的内容。在森林图中，竖线为无效线，即无统计学意义的值。其中，RR和OR无效竖线的横轴尺度为1，而RD、MD和SMD无效竖线的横轴尺度为0。每条横线为每个研究的95%置信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了置信区间范围的大小，线条中央的小方块为统计量（如RR、OR或MD值等）的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究的95%置信区间的线条横跨过无效竖线，即该研究无统计学意义；反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧不与无效竖线相交，该研究则有统计学意义。

循证医学的出现使临床的医学观念从过去的理论知识加个人经验的医学模式转变为科学证据为基础的医学研究模式，为我们的临床实践和相关指南的建立提供了更高的循证依据。目前心血管疾病的诊断和治疗理念日新月异，相关心血管治疗药物也层出不穷，因此学习正确的循证医学理论，培养良好的临床循证思维，对于进一步完善和优选药物治疗方案具有重要的意义。

在临床上有许多用于治疗心血管疾病的中药注射液，但是由于中药注射液的临床研究尚少，许多疗效及不良反应在药物说明书中并未有详细介绍，这便给临床治疗药物的选择带来了困惑，循证医学正是以此为基础展开研究以期为临床治疗提供依据。例如注射用丹参多酚酸盐多用于活血、化瘀、通脉，即中医辨证为心血瘀阻证者，症见胸痛、胸闷、心悸等症的治疗，治疗稳定型心绞痛的疗效不甚明确。张丹等的系统评价发现注射用丹参多酚酸盐与西药相结合的治疗手段在治疗稳定型心绞痛上具有良好的疗效，值得临床推行。

葛根是野葛的干燥根，是最早的食用草药，它的主要生物活性成分是一种羟基异黄酮，已报道具有抗炎、抗血小板聚集、抗氧化和降低血浆胆固醇的作用。葛根素注射液可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。但其治疗缺血性脑卒中的疗效和临床安全性尚未有中肯报道，郑清华等人的循证评价发现葛根素对于缺血性脑卒中具有良好的临床疗效和安全性，为临床的进一步治疗提供了循证依据。

Sarah等人发现不同人群在使用心血管类药物时可能会发生不同程度的不良反应，有些甚至是致命的。因此他们针对不同种族人群间使用心血管类药物所致的不良反应进行了循证评价，研究发现不同种族人群对于心血管药物的不良反应有着不同的风险，因此提示不同种族是个体化治疗的重要决定因素，这也为临床个体化治疗提供了依据。

近年来HIV感染对心血管疾病的影响日益得到关注，但研究的结论不尽相同。Pravesh等人通过系统评价证实，感染HIV的患者与非感染者在行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的死亡率基本相近，研究的平均随访时间为1～3年，这项研究无疑证明了HIV的感染对于心血管疾病的终点事件是没有影响的。

综上，我们不难看出循证医学在个体化用药和相关指南的建立中均有重要的作用，循证医学作为一种发现最优化治疗方案的有效手段，对临床医生及药师具有重要价值。作为新医学时代的临床工作人员，掌握循证医学的有效方法将为我们有效的临床工作提供最佳的解决方案，也将为患者带来更优质的临床服务，节约不必要的经济损失。

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