十四、抗病毒药

按对不同病毒的作用,可分为抗非反转录病毒药和抗反转录病毒药。常用的抗非反转录病毒药主要有:抗流感病毒药(金刚烷胺、奥司他韦等)、抗疱疹病毒药(阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦等)、广谱抗病毒药(利巴韦林、膦甲酸盐)、抗肝炎病毒药(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等)等。抗反转录病毒药多用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
主要作用机制:阻止病毒吸附,阻止病毒进入细胞,抑制病毒核酸复制,抑制病毒蛋白合成,诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白。
多数抗病毒药抗病毒谱较窄,临床疗效有限,往往对宿主细胞亦具有一定毒性。
阿昔洛韦 Aciclovir
【药理作用】
进入疱疹病毒感染的细胞后,与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶,药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,然后通过干扰病毒DNA聚合酶和在DNA聚合酶作用下,与增长的DNA链结合,引起DNA链的延伸中断而抑制病毒复制。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。
【药动学参数】
口服吸收差,15%~30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中,包括脑、肾、肺、肝,小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道黏膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高,脑脊液中浓度约为血浓度的50%,可通过胎盘。蛋白结合率9%~33%。在肝内代谢,主要代谢物占给药量的9%~14%,经尿排泄。消除半衰期( t 1/2β)约2.5小时。肌酐清除率50~80ml/min和15~50ml/min时,消除半衰期( t 1/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的消除半衰期( t 1/2β)为19.5小时,血液透析时降为5.7小时。主要经肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约14%的药物以原形由尿排泄,经粪便排泄率低于2%,呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。
【适应证】
1.单纯疱疹病毒感染。
2.带状疱疹。
3.免疫缺陷者水痘。
4.滴眼剂用于单纯疱疹性角膜炎。
【禁忌证】
对本品过敏者禁用。
【用法用量】
1.成人
(1)口服:
①生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮肤黏膜单纯疱疹:一次200mg,一日5次,10日为一疗程;或一次400mg,一日3次,5日为一疗程。复发性感染,一次200mg,一日5次,5日为一疗程。复发性感染的慢性抑制疗法,一次200mg,一日3次,6个月为一疗程;必要时剂量可加至一日5次,6~12个月为一疗程。②带状疱疹:一次800mg,一日5次,7~10日为一疗程。③水痘:一次800mg,一日4次,5日为一疗程。④肾功能不全,见表1-3。
表1-3 肾功能不全者阿昔洛韦用法用量
(2)滴眼:
滴入眼睑内,一次1~2滴,一日3~5次。
(3)外用:
用于带状疱疹,取适量涂患处,白天每2小时1次,一日4~6次,共7日。
2.儿童
(1)口服:
用于水痘,体重40kg以下,一次20mg/kg,一日4次,5日为一疗程;体重40kg以上同成人。2岁以下剂量尚未确立。
(2)外用:
取适量涂患处,白天每2小时1次,一日4~6次,共7日。
【剂型规格】
阿昔洛韦片:①0.1g;②0.2g。
阿昔洛韦胶囊:①0.1g;②0.2g。
阿昔洛韦滴眼液:8ml∶8mg。
阿昔洛韦乳膏:10g∶0.3g。
【不良反应及防治】
1.常见的不良反应 可引起恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴等。
2.少见的不良反应 头晕、头痛、发热、关节痛、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等,长程给药偶见痔疮、失眠、月经紊乱。
3.滴眼可引起灼烧刺激感、结膜充血、浅点状角膜病变、滤泡性结膜炎、眼睑过敏和泪点阻塞等,一般发生率较低。
4.外用可见轻度疼痛、灼痛、刺痛、瘙痒以及皮疹等。
5.过量处理 无特殊解毒药。主要采用对症治疗和支持疗法,血液透析有助于排泄血中的药物。
【注意事项】
1.对更昔洛韦过敏者也可能对本品过敏。
2.以下情况需考虑用药利弊:脱水或已有肾功能不全者,应减量或慎用。严重肝功能不全者、对本品不能耐受者、精神异常或以往对细胞毒性药物出现精神反应者,需慎用。
3.严重免疫功能缺陷者长期或多次应用本品治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对本品耐药。
4.随访检查 由于生殖器疱疹患者大多易患子宫颈癌,因此患者至少应一年检查一次,以早期发现。
5.用药期间应给予患者充足的水,防止本品在肾小管内沉淀。
6.生殖器复发性疱疹感染以间歇短程疗法给药有效。口服剂量与疗程不应超过推荐标准。生殖器复发性疱疹的长程疗法也不应超过6个月。
7.血液透析后应补给一次剂量。
8.对单纯疱疹病毒的潜伏感染和复发无明显效果,不能根除病毒。
9.不宜长期服用,以免引起月经紊乱或精子减少。
10.滴眼液在寒冷气候下易析出结晶,加热溶解后使用。
11.涂抹乳膏时对应戴指套或手套。
12.孕妇、哺乳期妇女慎用。
13.滴眼液儿童慎用。
【药物相互作用】
1.与齐多夫定合用可引起肾毒性,表现为深度昏睡和疲劳。
2.与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌,合并用丙磺舒可使本品的排泄减慢,半衰期延长,体内药物量蓄积。
【贮存】
1.片剂、胶囊
密闭,10~30℃保存。
2.滴眼液、乳膏
遮光、密闭,20℃以下保存。
利巴韦林 Ribavirin
【其他名称】
病毒唑
【药理作用】
作用机制不完全明确。不改变病毒吸附、侵入和脱壳,也不诱导干扰素的产生。进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化,其产物作为病毒复制相关酶的竞争性抑制剂,抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒RNA和蛋白合成,使病毒的复制与传播受抑。对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用。体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用。
【药动学参数】
口服吸收迅速,生物利用度约45%,少量可经气溶吸入。口服后1.5小时血药浓度达峰值。与血浆蛋白几乎不结合。在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。可进入红细胞内,且蓄积量大,可积蓄数周。长期用药后脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的67%。可透过胎盘,也能进入乳汁。有两种代谢途径:一种是在有核的红细胞中可逆的磷酸化途径;另一种是包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的降解途径。几乎不经细胞色素P450酶代谢。消除半衰期( t 1/2β)为0.5~2小时。主要经肾排泄,72~80小时尿排泄率为30%~61%。72小时粪便排泄率为12%~15%。17%以原形排泄。
【适应证】
呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎,皮肤疱疹病毒感染。
【禁忌证】
1.对本品过敏者禁用。
2.孕妇禁用。
3.治疗前6个月内不稳定和未控制的心脏病、血红蛋白异常、重度虚弱患者、重度肝功能异常或失代偿期肝硬化、自身免疫病(包括自身免疫性肝炎),不能控制的严重精神失常及儿童期严重精神病史者禁用。
【用法用量】
口服。
1.成人
(1)病毒性呼吸道感染:
一次150mg,一日3次,疗程7天。
(2)皮肤疱疹病毒感染:
一次300mg,一日3次,疗程7天。
2.儿童
小儿每日按体重10mg/kg,分4次,疗程7天。6岁以下口服剂量未定。
【剂型规格】
利巴韦林片:①20mg;②50mg;③100mg;④200mg。
利巴韦林胶囊:①100mg;②150mg。
利巴韦林分散片:100mg。
利巴韦林颗粒:①50mg;②100mg;③150mg。
【不良反应及防治】
1.常见不良反应有食欲减退,胃部不适、呕吐、轻度腹泻或便秘等消化系统反应。
2.大剂量应用时可有疲倦、头痛、失眠等;以及导致白细胞及血红蛋白下降等。
【注意事项】
1.有严重贫血、肝功能异常者慎用。
2.对诊断的干扰 可引起血胆红素增高者可高达25%。大剂量可引起血红蛋白含量下降。
3.哺乳期妇女在用药期间需暂停哺乳。
4.不推荐老年人应用。
5.不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。
【药物相互作用】
可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定。
【贮存】
遮光,密闭,室温下保存。