一过性下食管括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relax，TLESR）首次报道于20世纪80年代，此后越来越多的研究证实GERD患者绝大多数反流事件发生于TLESR期间，只有少数反流是由牵拉、咳嗽和食管裂孔疝所致，因此对TLESR的研究成为GERD研究的重点。

1980年Dent sleeve采用食管测压技术发现了一种与吞咽无关的LESP突然降低，持续10～45秒，命名为TLESR。Holloway等于90年代中期进一步将这种非吞咽所致的LES压力突然下降的动力学标准定义为：①LES松弛发生前4秒至后2秒内无吞咽信号；②从松弛开始至松弛结束耗时≤10秒；③LES压力下降速率≥1mmHg/s；④松弛值≤2mmHg/s；或⑤若符合条件②、③、④且LES松弛≤2mmHg的时间持续10秒以上，即使在条件①限定的时间窗内有吞咽信号（除多发吞咽外）仍将该LES松弛认为是TLESR。Holloway还指出，TLESR多因食物对胃的扩张引起，也可由咽部刺激诱发，空腹状态下，咽部刺激所致的TLESR不伴有膈肌脚的抑制和反流的发生；进餐后，约8%的咽部刺激可以诱发TLESR，伴有膈肌脚的抑制和反流的发生，因此膈肌脚收缩抑制是TLESR的动力学特征之一，也是进餐后发生反流的机制之一。

进一步研究发现，健康人中94%的反流事件发生于TLESR期间，饭后和直立位发生更频繁，其生理意义在于TLESR期间可以通过打嗝将胃内气体从胃里排出。GERD患者中，反流事件发生几乎全部发生在TLESRs期间，而非持续低水平的静息LESP期间（图3-1-2）。

传统袖套测压方法仍是TLESR检测的“金标准”，TLESR的动力学标准主要是通过该方法制定的，该方法通过将水灌注的压力感受器置于LES部位，可以持续检测LES压力变化。此外还有“油灌注池”方法，即通过油压尺持续监测LES运动，虽然对TLESR的检测效果与水灌注测压类似，但该方法不能精确检测LES基础收缩压。

高分辨测压（HRM）是检测TLESR的新方法，使用的是固体压力感受器，且感受器分布也较水灌注测压密集，对LES压力检测更为精细，并可同时检测食管体部、上食管括约肌的压力，目前认为其对TLESR的检测能力至少不低于袖套测压方式。

TLESR的临床和基础研究中，有学者采用胃内注气的方法诱发TLESR，但由于注入的气体很快被排除，因此存在一定的局限性；也有学者采用气囊扩张方法扩张胃底诱发TLESR，但长时间扩张会导致诱发TLESR的频率下降；第三种方法是采用进食刺激。研究发现，有胃食管反流症状的患者中，进食后TLESR的发生频率可增加至空腹状态的4～5倍，且产生的牵张刺激更接近于生理状态。

总体而言，神经生理学研究认为TLESR受内脏神经反射调节，胃扩张是诱发TLESR的主要原因。胃扩张刺激可诱发如下4种自主活动：①通过迷走神经激活肠肌间神经丛抑制性神经元，导致LES松弛；②抑制支配膈肌脚的运动神经元传出活动，松弛膈肌脚；③抑制食管蠕动；④远端食管纵行肌收缩，食管缩短，该收缩为逆行性收缩，幅度高于吞咽所致的顺行性收缩；猫体内食管纵行肌收缩可导致膈肌脚受抑，而人体内没有此改变，因此目前有假说认为远端食管纵行肌收缩可能是启动TLESR的运动。

三种活动可终止TLESR活动：①吞咽诱发的食管原发性推进性蠕动，该蠕动贯穿全段食管，伴随咽部收缩和上食管括约肌松弛；②贯穿全段食管的继发性推进性蠕动，不伴有上食管括约肌的松弛；③局限于远段食管的继发性蠕动。早期研究认为食管原发性蠕动是终止TLESR的主要运动，近年来的研究表明继发性蠕动是终止TLESR的主要运动，当反流位于远端食管时，主要通过远段食管局限性继发性蠕动终止TLESR，而当反流到达近端食管时，则通过全段食管的继发性蠕动终止TLESR，该过程与反流物的酸度无关。当反流时间较长时，更易诱发全段食管的继发性蠕动。

目前研究提示，影响TLESR频率的因素包括：①GERD患者常反映餐后症状增多，Holloway的研究表明，餐后患者TLESR的频率增加4～5倍，且伴有反流的TLESR从空腹状态时的47%增至68%，这可能是GERD患者餐后症状增多的原因；②有研究发现，患者右侧卧位时TLESR频率和酸反流次数高于左侧卧位，提示体位可能与TLESR频率相关；③pH监测结果提示，睡眠状态下TLESR频率夜间低于清醒状态，即使部分患者夜间出现反流症状和TLESR增多，也多发生于可唤醒状态，提示患者的清醒状态可能与TLESR的发生有关。此外，与LESP相似，不易消化的食物、吸烟和饮酒可增加TLESR的频率，前者可能与进食富含不易消化的碳水化合物时，过度的结肠发酵导致胰高血糖素样肽-1释放有关。

因研究方法的限制，目前有关TLESR神经通路的研究多为动物实验。总体而言，研究提示胃扩张刺激迷走神经传出纤维，经迷走神经背核，下传到迷走神经传出纤维，促发TLESR。

多数研究表明，诱发TLESR的胃扩张刺激是牵张刺激而非压力刺激，对狗胃的不同区域进行扩张刺激发现，胃内任何部位的刺激均可诱发TLESR，胃贲门下区域的扩张阈值最低，因此该区域被认为是诱发TLESR的原始部位。介导TLESR的牵张感受器主要位于胃贲门下区域。研究还表明，胃扩张刺激诱发的TLESR在迷走神经干切断后消失，提示TLESR反射由迷走神经介导，并经由迷走神经传入纤维进入中枢神经系统，牵张刺激所致的膈肌脚松弛也是通过该通路介导的。

对中枢的研究发现，刺激孤束核可诱发TLESR，提示介导该反射的传入性感觉纤维（afferent fiber）终止于孤束核；进一步研究表明，孤束核并不直接支配LES，而是通过迷走神经背核的头端和尾端功能区域发出神经纤维，支配LES，刺激头端功能区可增加LES压力，而刺激尾端功能区则降低LES压力。有关支配膈肌脚的中枢神经功能区的研究不多，Niedringhaus采用神经示踪剂术研究表明，迷走神经背核可直接发出神经纤维控制膈肌脚，提示LES和膈肌脚可能存在相同的中枢神经通路。

迷走神经传出纤维（efferent fiber）支配LES和膈肌脚的运动功能，通过肌间神经丛纤维作用于食管体部和LES，膈肌脚还同时受膈神经纤维支配。

多种神经递质和受体参与介导TLESR，包括：①GABA-β受体：迷走神经孤束核和背核中均有GABA-β受体，研究表明孤束核给予GABA-β受体激动剂可抑制神经纤维对外周传出纤维的反应。外周迷走神经传入和传出纤维中均含有GABA-β受体，GABA-β受体激动剂可抑制迷走神经传出纤维对牵张刺激的反应，并可抑制膈肌脚的反射。②亲代谢性谷氨酰胺受体（mGluR）：分布于中枢和外周神经系统，神经示踪技术显示胃迷走神经含有亲代谢性谷氨酰胺，亲代谢性谷氨酰胺包含Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个受体亚型，Ⅰ型为兴奋性受体，Ⅱ型和Ⅲ型为抑制性受体，均为迷走神经传出纤维机械敏感性受体。③大麻受体1：人体含有两型大麻受体，Ⅱ型受体位于免疫系统，与TLESR无关，迷走神经背核和孤束核均含有Ⅰ型受体，参与调控中枢介导的TLESR，迷走神经传入纤维中未发现该受体，提示其不直接作用于迷走神经，而是在中枢神经系统起中间神经元的调控作用。④其他神经递质：包括一氧化氮、阿片、抗胆碱能物质、胆囊收缩素等。一氧化氮是主要的神经节后抑制性神经递质，可增加TLESR频率，抑制剂则可减少TLESR。吗啡可抑制GERD患者和正常人的TLESR，通过作用于中枢神经系统和肠肌间神经丛的阿片受体发挥作用。CCK可增加餐后TLESR频率，选择性CCK _A受体拮抗剂可减少胃扩张或进餐所致的TLESR。

研究表明，GERD患者TLESR发生频率显著高于正常人，且GERD患者中60%～70%的TLESR伴有酸反流，而健康人仅有37%伴有酸反流。健康人发生的TLESR，因为食管对反流物的清除能力强，故多为短暂性反流，而GERD患者食管体部清除能力降低，使食管暴露于反流物时间延长，易产生症状，因此目前认为是GERD的重要病理生理机制。

TLESR多导致轻、中度反流性食管炎，但当有食管裂孔疝和LES压力降低时，TLESR可致重度反流性食管炎。许多研究表明，单从TLESR频率来看，GERD患者TLESR较正常人并不增多，主要是伴有酸反流的TLESR增多，提示除了TLESR外，还存在其他导致反流的机制。

目前认为，反流的发生还取决于胃食管交界处两侧的压力梯度。研究表明，GERD患者发生TLESR前和期间，胃内压力超过食管压力，且伴有酸反流的TLESR中压力梯度高于不伴有酸反流时，此压力梯度主要由胃内压力增高所致，健康正常人胃食管交界处两侧则不存在压力梯度。Frankhuisen研究也发现健康正常人餐后胃内压力下降，而GERD患者则无改变，导致该差异的机制目前尚不清楚。

采用改良恒压器结合放射显影的方法或内镜下功能性腔内成像导管（endolumenal functional lumen imaging probe，EndoFLIP）检测GERD患者胃食管交界处的扩张能力，结果表明GERD患者较正常人张力下降，容易扩张，该变化与患者是否存在食管裂孔疝无关，它可能是GERD患者TLESR更易合并反流的原因。

有食管裂孔疝患者中，仅40%的酸反流与TLESR有关，更多的反流是由于LES低压、吞咽所致LES松弛所致，提示该类患者中TLESR对反流所起的作用较小。

在GERD患者，对TLESR期间上食管括约肌（upper esophageal sphincter，UES）的反应及功能变化的研究远比对LES研究少。Arash研究发现，发生TLESR伴反流时，在坐位并气体反流时，UES通常表现为松弛并且开放，而在卧位伴液体反流时，UES通常表现为收缩。Szczesniak进一步指出，UES反应与食管黏膜层深浅感受器相关，浅感应器激活后主要引起UES的松弛，而深感受器激活后主要引起UES的收缩。液体反流较易引起食管的扩张，刺激深感受器而引起UES收缩；而气体反流，尤其是越迅速的气体反流，越不引起食管的扩张，轻微刺激浅感受器引起UES松弛和开放。UES这种不同反应的生理意义在于，卧位伴液体反流时，通常表现为收缩，起抗反流的作用；而在坐位伴气体反流时UES有利于气体的排出。有研究表明，GERD患者发生液体反流时，UES表现为松弛，且这种异常运动在伴咽喉部症状的胃食管反流病患者中较多，可能更容易引起反流物对咽喉部的损伤，进而引起咽喉部症状。