在反流物的持续刺激下，食管下段黏膜可发生炎性损伤、修复和增生等一系列变化，早期病变包括炎性细胞浸润、鳞状上皮增生、细胞间隙增宽等，随着疾病的进展，可伴有糜烂、溃疡形成。

随着反流物对食管下段黏膜的不断刺激，毛细血管内炎性细胞开始向血管外游出，食管各层相继出现炎细胞浸润（图4-4-1），主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单个核细胞。

1.上皮内中性粒细胞浸润（intraepithelial neutrophils，IEN）是区分正常和GERD的一个特异性指标，但敏感性较低。GERD患者IEN数量一般不多，如有大量的IEN浸润，尤其是伴有糜烂、溃疡和纤维素性脓性渗出物时，则要考虑病毒和真菌感染。

2.上皮内嗜酸性粒细胞（intraepithelial eosinophils，IEE）正常人鳞状上皮内偶可见少量IEE。IEE是食管炎的早期表现，GERD患者IEE一般不多。对疑似GERD的患者，食管黏膜的病理组织学有助于GERD和嗜酸性食管炎的鉴别。当上皮层内炎症以嗜酸性粒细胞浸润为主，且≥15嗜酸性粒细胞/HPF时，要考虑嗜酸性食管炎，同时要与质子泵抑制剂-反应性食管嗜酸细胞增多症（PPI-REE）或药物相关性食管炎相鉴别。

3.上皮内单个核细胞（intraepithelial mononuclear cell，IEM）包括淋巴细胞（CD3 ⁺，CD8 ⁺）、S-100阳性的细胞和肥大细胞等。正常人鳞状上皮层和固有膜内可有少量淋巴细胞，GERD患者鳞状上皮中的淋巴细胞主要是一些核形状不规则的反应性T淋巴细胞，可见灶性聚集。当上皮层内淋巴细胞浸润较多，且主要集中在乳头周围区域时，需与淋巴细胞性食管炎（棘层水肿多见）相鉴别。但也有研究认为，淋巴细胞性食管炎是GERD疾病进展的一个阶段。

4.炎症一旦被启动，会触发一系列的级联反应，黏膜固有膜内毛细血管扩张、充血、出血、上皮水肿、糜烂、溃疡等；病变可呈灶性分布，多以食管下段为重。

在反流物质的持续刺激下，食管黏膜同时也可发生反应性增生，主要表现在有增殖能力的基底细胞层。固有膜内和乳头内毛细血管扩张、充血，乳头增多、伸长。当基底细胞层超过上皮层厚度的15%，和（或）固有膜乳头伸长超过上皮层厚度的2/3时定义为鳞状上皮增生（图4-4-2）。

研究证实细胞间隙增宽（intercellular space dilation，DIS）是食管黏膜损伤早期敏感性指标之一，常见于GERD、嗜酸性食管炎和药物损伤。DIS光镜下表现为鳞状上皮细胞间隙不均匀的扩大。电镜下可见细胞核、细胞膜等结构基本完整，细胞间隙水肿、增宽，桥粒减少甚至消失，细胞间隙内单位面积的桥粒数目也相应减少。当上皮细胞损害进一步加重时，出现“气球样变”，此种上皮细胞肿胀，呈圆形，胞质透明浅染。大多数研究认为DIS与酸性胃内容物反流至食管下段有关 ^[4]。反流内容物如氢离子、胃蛋白酶、胆盐和促胰酶等通过渗透作用进入黏膜渗透入细胞间隙，导致细胞间隙不规则的扩大，过多的液体流入，使对侧的细胞膜不均匀的分离，有的细胞膜向胞内延伸，形成空泡。这些改变反映了酸引起的细胞和细胞间隙间离子和液体交换的紊乱，导致过多的液体积聚在细胞间隙，伴/不伴有细胞水肿和细胞损伤。

目前，DIS的诊断包括光镜下定性、半定量测量以及电镜下定量测量。通过油镜下观察并采集图像进行DIS显微测量，可用于临床研究，较之电镜方便可行。一些蛋白标记物如：桥粒糖蛋白（desmocollins）、桥粒核心糖蛋白（desmogleins）、钙黏素（cadherins）、连接素（catenins）、封闭蛋白（occludins）和紧密连接蛋白（claudins）等细胞间隙连接相关蛋白可进一步证实DIS的存在。

食管远端贲门和（或）胃底型黏膜可见慢性和（或）活动性炎症，是反流相关的改变。但反流性贲门炎与Hp相关的慢性胃炎累及贲门黏膜很难区分。

以上这一系列组织学改变中没有GERD的特异性指标，在食管的一些非反流性疾病中也可出现。一项大规模的关于GERD诊断指标的病例对照研究显示：联合各项病理组织学指标，诊断GERD的敏感性和特异性分别为71.7%和47.4%。光镜下测量DIS是相对来说敏感性和特异性较好的指标（敏感性和特异性分别为62.6%和54.1%），但由于任何造成食管损伤的因素均可引起鳞状上皮细胞间隙增宽等诸多的组织学改变，故对于GERD的组织学诊断来说，目前还没有一个特异性诊断指标，组织学诊断GERD仍需结合患者的临床症状和内镜下表现。

食管远端不超过2cm处的基底细胞增生、固有层乳头伸长被认为是正常表现，推测可能与偶发的生理性反流有关。但也有研究发现取自SCJ的活检标本诊断反流病较近端黏膜更为灵敏，但特异度较低；活检时同时要注意食管环周情况，有研究认为NERD患者，鳞柱交界3点位置的上皮基底细胞增生和DIS比9点位置要明显。因此，建议活检取材部位为齿状线上方2～3cm的鳞状上皮处（EE患者取糜烂周围相对正常处）。