银屑病关节炎（PsA）一直被视为一种自身免疫性疾病，但经典的自身免疫性疾病以自身抗体的存在为特征，通常在临床症状出现之前自身抗体就已经存在，例如类风湿关节炎（RA）、原发性胆汁性胆管炎、桥本甲状腺炎及系统性红斑狼疮等。自身免疫性疾病的其他特点还包括与MHC-Ⅱ类分子相关、组织相关自身抗原及关节外器官的受累。注射特异自身抗原，可诱导这类疾病的动物模型。获得性（适应性）免疫系统在自身免疫疾病的发病机制中发挥重要作用。

而在PsA中，组织特异性的自身抗体尚未得到明确，且银屑病及PsA与MHC-Ⅰ类抗原相关，而与MHC-Ⅱ类分子不相关。注射自身抗原也不能诱导PsA的动物模型，而过表达或敲除某一特异性生长因子、细胞因子或特异信号通路中的蛋白却可以诱导PsA模型（详见第四章）。

最近的免疫病理研究结果认识到，PsA兼具自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的特点。一般认为其发病是由遗传、环境和免疫相关因素三者共同作用的结果。

虽然已有足够证据支持遗传因素在PsA中的重要地位，但由于多方面原因，要明确参与PsA发病机制的具体基因仍有一定难度，如纳入PsA队列研究的样本大小不够、个体基因片段过小和多基因遗传性疾病的复杂性等。后者还包括基因与基因的相互作用、基因与环境的相互作用、拷贝数变异（CNVs）以及表观遗传学等因素。

以人群为基础的家族聚集性研究表明，遗传因素在PsA中所起的作用远远大于寻常型银屑病（PsV）。事实上，在复杂性风湿性疾病中，除了强直性脊柱炎（AS）外，PsA是目前已知的在一级亲属之间发病风险极高的疾病，一级亲属发病风险介于30到48之间。

全基因组关联研究（GWAS）表明，与银屑病的遗传发病机制相类似，主要组织相容性复合体（MHC）区域的基因型是PsA发生的高危风险因素，约占整个遗传贡献的三分之一。MHC区域位于6号染色体短臂，包含大量与免疫系统功能相关的基因。其中，HLA-Ⅰ类基因与银屑病和PsA的相关性最强。一般而言，HLA-C等位基因与银屑病的关联度更大，而HLA-B等位基因与PsA的关联度更高。

尽管HLA-C*0602等位基因与PsA也有一定相关性，但这种关联较为复杂。对于一般人群而言，HLA-C*0602在PsA的阳性率较高，但这种相关性依然没有单纯银屑病高。HLA-C*0602等位基因出现在PsA患者中的频率要显著低于单纯银屑病患者。然而，尽管与早发型银屑病相关联，HLA-C*0602基因常常提示皮疹发生后需较长时间才发生PsA，以及关节炎的程度较轻。HLA-C*0602与银屑病甲病变呈负相关，后者是PsA的典型临床标志。总之，上述研究表明HLA-C*0602可提示皮肤病变而非关节病变。

与此相反，HLA-B27是脊柱关节炎的特征性标志之一，它与PsA相关而与银屑病不相关。因此，它可作为PsA的独立遗传标志。HLA-B27阳性者常发生更为严重的PsA类型，包括中轴型关节炎、关节炎发病早和关节损伤进展快。该等位基因在强直性脊柱炎中的阳性率极高，而在PsA中其阳性率约只有20%。因此，该等位基因仍难以在临床实际工作中用于PsA分类。近来，在PsA和单纯银屑病的对比研究中，确定了几个PsA的独立HLA标志物。例如，HLA-B38、HLA-B ^*08和B39的出现频率在PsA患者中较高，提示可作为银屑病患者中发生PsA的特异性遗传标志。上述发现与目前在MHC区域的精细定位一致，即HLA-B抗原的第45号位置如果是谷氨酰胺，则易引起PsA的发病。该多态性比任何经典的HLA抗原包括HLA-B27在内都更有意义。该多态性位点位于HLA-B的结合槽，可影响肽与HLA分子的结合。作为“PsA特异性”的HLA等位基因HLA-B27、B39和B38所编码的蛋白亦包含了位于第45号位置的谷氨酰胺。

已有许多小型研究报道了MHC区域内非HLA基因与PsA的相关性，但这些基因似乎与已知的HLA-B和HLA-C等位基因存在强烈的连锁不平衡现象。

在MHC区域内研究最多的两个非HLA基因为TNFα和MICA（major histocompatibility complex class I chain-related gene A）。有一荟萃分析纳入了26项研究包括2159名寻常型银屑病患者和2360例PsA患者，有足够的证据支持TNFα启动子基因的单核苷酸多态性（SNP）和PsA相关联。TNFα-238A/G位点（AA+ AG vs GG）的基因型变异与PsA之间显著关联（OR =2.242，95%CI 1.710～2.941）。而等位基因TNFα-238A/G（A vs G）也与PsA 易感性相关。此外，与PsA相关的还有TNFα-857 T/C（TT+ TC vs CC）基因型（OR =1.419，95%CI 1.214～1.658）以及 TNFα-857 T/C（T vs C）等位基因。但TNFα-308A/G基因型变异（AA+ AG vs GG）和等位基因（A vs G）以及TNFα-1031C/T和-863A/C多态性与PsA的易感性不相关。

由于MICA基因靠近HLA-B基因座，且具备激活自然杀伤细胞的潜在功能，因此有学者根据这一特性实施了数个独立队列的关联研究。在一西班牙队列研究中认为MICA-A9的三核苷酸重复多态性，对应于MICA*002位点，是独立于HLA-Cw6、MICB或TNF基因之外的又一个PsA易感危险因素。但另有两个研究未能证实该关联性。

IL-23R基因多态性的研究显示，次要等位基因rs11209026与PsA和银屑病都存在显著相关性（PsA：OR =0.630，95%CI 0.524～0.757）；次要等位基因rs7530511与PsA也相关（OR=0.875，95% CI 0.766～1.000）。IL-12B基因的单核苷酸多态性研究显示，rs3212227和rs6887695在PsA中的OR值分别为0.707（95%CI 0.628～0.797）和0.677（95%CI 0.599～0.767）。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与HLA-Ⅰ类分子间相互作用影响NK细胞的活性。目前已发现数个与PsA相关的KIR基因，如KIR2DS2在PsA中的出现频率高于健康对照组。此外，与KIR2DS2缺失者相比，当KIR2DS2与相应的抑制性KIR的HLA-C配体一起出现时，PsA的发病风险进一步增高，当KIR2DS2存在但KIR同源抑制剂的HLA-C配体缺失时，PsA的发病风险最高。而单纯银屑病不伴关节炎症状者没有如此显著的相关性，因此有理由认为，KIR2DS2基因与PsA之间的相关性具有特异性。

病例对照关联研究表明， STAT3（信号转导子和转录激活子3）基因和RUNX3基因（编码一种促进CD8+ T细胞在胸腺发育的转录因子）与PsA具有相关性。由于STAT3编码的信号转导和转录因子可促进细胞生长、凋亡及产生免疫反应，而RUNX3编码的转录因子可诱导T细胞向CD8+T细胞分化，因此两者都在PsA的发生中具有潜在的功能。在一项纳入335例PsA患者和1844例同人种匹配的队列研究中，单核苷酸多态性rs744166上的G等位基因与 PsA 显著相关（p=1.36×10 ⁻³，OR =1.35）。RUNX3基因变异体（SNP rs4649038）发生PsA的OR值为1.24（95%CI 1.15-1.33）。

GWAS包括全基因组连锁分析和全基因组SNP关联研究。GWAS识别出与PsA相关的非HLA基因包括 IL-12B、IL-23R、TRAF3IP2、FBXL19、TNIP1和 REL基因（这些基因达到GWAS 显著性意义即 5×10 ⁻⁸，下同）。 IL-23A、STAT3、IL-2/IL-21、TNFAIP3、NFκBIA 和 NOS2的基因变异体与PsA也相关，但尚未达到GWAS显著性意义（表3-3-1）。

NFκBIA、NOS2、TNIP1、FBXL19、REL和 TYK2基因位点参与 NFκB 信号通路。TNFAIP3编码的TNF诱导蛋白3（TNFAIP3），可通过NFκB活化后的泛素化效应防止NFκB的后续活化。 TNIP1编码的蛋白与TNFAIP3蛋白相互作用可抑制TNF诱导的依赖NFκB的基因表达。 FBXL19编码的产物能可逆性抑制NFκB通路，且FBXL19在银屑病中的表达水平显著高于正常皮肤。 REL基因编码NFκB复合体中的一个亚基，该亚基在NFκB通路中必不可少。 NFκBIA编码的产物可通过抑制NFκB-REL二聚体的活性，干扰核定位信号。 NOS2编码诱导型一氧化氮合酶（iNOS），其转录由NFκB诱导，iNOS是固有免疫系统中的已知效应分子。 TYK2编码的酪氨酸激酶，参与IFNα信号的启动和NFκB的活化。综上所述，由GWAS揭示的基因位点强烈支持NFκB在PsA发病机制中的作用。NFκB的激活可诱导RANK（核因子κB受体活化因子）表达，后者与RNAK配体（RANKL）结合，从而活化破骨细胞，进一步表明NFκB在PsA发病机制中的关键作用。PsA患者的一个典型特征就是PsA滑膜组织中活化的破骨细胞增多导致骨吸收而引发骨侵蚀病变。

IL-12B、IL-23R、TYK2、TRAF3IP2、IL-23A、STAT3和 IL-2/IL-21基因位点参与 Th17信号通路。TRAF3IP2编码TRAF3交互作用蛋白2或Act1（NFκB激活剂1，一种关键的IL-17信号调节因子），在Th17细胞介导的炎症反应中至关重要，其调节异常将会影响IL-17与NFκB的信号级联反应。一项研究显示PsA相关的 TRAF3IP2变异体编码的蛋白已近乎完全丧失激活NFκB的能力。IL-17与其受体的结合可触发Act1或CCAAT-增强子-结合蛋白（C /EBP）的级联反应，该级联反应继发于Act1与可诱导IKB激酶（IKKi）的联系。TYK2编码Tyk2蛋白，直接与IL-12Rβ1结合，在IL-23介导的信号通路和Th17细胞分化中至关重要。STAT3编码STAT3，也是Th17细胞分化所必需的。具体地说，STAT3可诱导RAR相关孤儿受体γ（RORg）和RORa，两者均由RORC编码（TH17分化的主要调节因子），辅助Th17细胞分化。IL-21是一个强大的具免疫调节作用的细胞因子，诱导IL-17产生以及IL-23受体表达，在Th17效应信号通路中起到关键作用。在一项GWAS报告中，IL-2/IL-21区域内有四种变异体（均表现为较强的LD）与PsA相关。

在大多数情况下，银屑病皮疹发生10年左右才逐渐出现关节炎表现。因此，有理由认为皮肤的异常免疫状况是发生关节炎症和损伤的根源。目前认为在PsA中，炎症反应最初来源于受损的附着点部位，而在类风湿关节炎中认为其发生于滑膜组织。机械负荷是导致附着点炎加重的重要原因。

正常关节的滑膜组织中几乎没有常驻的免疫细胞，它是由成纤维细胞样的滑膜细胞和巨噬细胞样的滑膜细胞所构成的。当关节发生炎症时，滑膜增厚、滑膜成纤维细胞大量增生、新生血管增加，伴大量炎症细胞（包括T、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞）的浸润。

不同亚型的PsA滑膜的免疫病理基本相同。有一些研究比较了PsA和类风湿关节炎（RA）的滑膜组织中的细胞类型。van Kuijk等报道，PsA患者的滑膜成纤维细胞和巨噬细胞的数量与RA相似，但是滑膜中T细胞的数量低于RA，且浆细胞的数量也有下降的趋势；滑膜组织中TNFα、IL-lβ、IL-6和IL-18，以及基质金属蛋白酶（MMP）、黏附分子及血管标志物的表达量与RA也相近。PsA滑膜中可能存在较少的活化B细胞、更多的固有细胞免疫和间充质通路依赖的免疫激活。

　最初发现Th17细胞来源于CD4+的T细胞。Th1或Th17适应性免疫（获得性免疫）应答很可能是银屑病的驱动因素。但除了Th17细胞外，很多其他细胞也能够产生IL-17，包括CD8+ T细胞、固有免疫系统细胞，例如γδT细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞、固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells）以及中性粒细胞。在PsA滑膜中，IL-17A染色阳性细胞中数量最多的是肥大细胞。而脊柱关节炎的椎体小关节中IL-17A染色阳性细胞中主要是中性粒细胞（髓过氧化物酶阳性）。此外，PsA关节液中有许多IL-17+CD8+T细胞（Tc17细胞），但类风湿关节炎的关节液中几乎没有IL-17+CD8+T细胞。

　固有免疫在病理性侵袭尤其是感染的初期应答中起到关键作用。固有免疫系统由多种类型的细胞组成，包括数种淋巴细胞亚群、多形核中性粒细胞、树突状细胞及组织的朗格汉斯细胞。NK细胞、γδT细胞和固有淋巴样细胞是重要的淋巴细胞亚群，既能够产生IL-17等细胞因子，又能够杀伤靶细胞。

树突状细胞（Dendritic cells，DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。他们被活化时，会迁移至淋巴组织中与T细胞、B细胞互相作用，以刺激与控制适度的免疫反应。Jongbloed等（2006）报道了PsA和RA患者的外周血中浆细胞样DCs（pDCs）的数量较健康者均显著下降，且外周血中DC亚群的表型相较于健康对照，也均是不成熟的；PsA和RA的滑液中均存在髓样DCs（mDCs）和pDCs，且mDC：pDC比值显著高于外周血中的比值。PsA和RA的滑液pDC也多为非成熟表型，而mDCs表现出了比外周血中mDCs更加成熟的表型（CD80、CD83和CD86的表达水平升高）。两种滑液中的DC亚群在受到Toll样受体（TLR）刺激后都可以进一步成熟，外周血和滑液中的pDCs在TLR9刺激之后，均可产生INFγ和TNFα，仅滑液pDCs能够生成IL-10。

γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其T细胞受体（TCR）由γ和δ链组成，而普通T细胞的TCR由α和β链组成。γδT细胞在外周血中只占CD3+T细胞的0.5%～1%。PsA和RA患者的外周血中γδT细胞的水平都低于健康对照（百分比和绝对值），而PsA患者关节液中和外周血中γδT细胞的数量相当。

由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞是大颗粒型淋巴细胞，能够表达CD56，但不表达TCR与CD3的复合物，其功能包括杀伤能够表达应激诱导分子的细胞。NK细胞是固有淋巴样细胞中的一部分，没有重排的TCR。NK细胞的受体能够对人白细胞抗原（HLA）识别和应答。Tang等（2013）报道，PsA患者滑膜组织中的IL-15和MICA（MHC class I chain-related gene A）的表达量是上调的，而这种微环境可促进NK细胞活化，和通过NK受体NKG2D和胞浆内磷脂酶A2（cPLA2）途径促进细胞杀伤作用。IL-15能够诱导组织中的静息NK细胞分化，使其进入能发挥生物学效应的阶段。

固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILC）不表达T、B细胞等适应性免疫细胞群的常见标志，大量存在于黏膜组织中。ILC可分为3个亚群。其中，ILC3表达转录因子RORγt，分泌IL-17A、IL-17F和IL-22。已有研究表明，银屑病患者皮疹部位ILC的数量增加、外周血中NKp44+ILC3、NCR+ILC3的比例增加。但尚无有关PsA滑膜炎或附着点炎部位ILC的研究。

黏膜相关的恒定T细胞（mucosa-associated invariant T cells，MAIT）占免疫系统T细胞的10%，MAIT可被MHC-I类分子相关肽结合的核黄素（维生素B ₂）代谢物所激活。人类和其他哺乳动物能够利用但并不生成核黄素，只有细菌和真菌才能合成核黄素，因此核黄素衍生物是人体免疫系统识别许多病原体的微生物信号。MAIT细胞可产生IFNγ、TNF和IL-17A等细胞因子。近来的报道提示血液中大部分IL-17A+CD8+T细胞都是MAIT细胞。PsA患者的滑液IL-17+细胞中，MAIT细胞数和外周血相似。

细胞因子是免疫系统激活的初级产物，各种细胞因子在PsA的发病机制中发挥一定的病理作用，然而它们在疾病中的具体作用仍在不断认识中。在复杂的机体内环境中，致病性 T 细胞亚群（Th1、Th17、Th12）和其标志性的细胞因子（IFNγ、TNFα、IL-17、IL-22）、趋化因子、黏附分子、神经生长因子（NGF）和神经肽分别与其相应的受体相结合，其综合作用引起银屑病和PsA特征性的病理改变。

来源于 DC、单核细胞和 T 细胞的细胞因子：IL-1β、IL-2、IL-10、IFNγ、TNFα、IL-17和IL-22等共同构成了银屑病皮肤病变和滑膜炎症的细胞因子网络（图3-3-1）。与皮肤病变相比，PsA滑膜中IFNγ、IL-2和IL-10的水平更高。细胞因子IL-17、IFNγ、IL-22和TNF可共同引起角质形成细胞的增殖和关节滑膜增厚、血管翳的形成（图3-3-1）。

　TNFα的生物活性形式是由3条完全相同的肽链构成的同源三聚体，TNF与两型不同受体——TNFR1/p55和TNFR2/p75相结合后发挥其功能。TNFR2/p75受体只表达于免疫细胞、血管内皮细胞和神经元细胞中，并且是诱导性表达，而TNFR1受体广泛存在于各种细胞中，并且是结构性表达。

TNFα的表达量显著增加是PsA滑膜组织病变的特征之一。多项研究显示PsA患者关节滑液和滑膜中TNFα水平升高，而且PsA患者关节液中TNF受体的表达水平也是升高的，并且其表达水平与疾病严重程度相关。TNFα来源于巨噬细胞、角质形成细胞、肥大细胞、单核细胞、DC和活化的T细胞。

TNFα可上调NFκB等转录因子，促进IL-1、IL-6等在炎症反应起核心作用的多种致炎细胞因子和趋化因子。近年研究显示IL-19、IL-20、IL-22和IL-24等一系列新发现的细胞因子可能与银屑病和PsA的发病也相关，而且TNFα可能诱导这些细胞因子的表达。在关节腔内，TNFα促进滑膜成纤维细胞的大量增殖、滑膜成纤维细胞和软骨细胞表达基质金属蛋白酶（MMP）、破骨细胞的成熟与活化、血管的生成，还诱导内皮细胞、角质形成细胞、DC表面表达黏附分子，吸引免疫细胞至炎症部位。即TNFα导致PsA的主要病理过程如下：①血管生成和细胞迁移；②滑膜成纤维细胞的增殖、由滑膜成纤维细胞释放致炎细胞因子和趋化因子、分泌MMP；③破骨细胞的成熟与激活，介导骨破坏。

在TNF转基因小鼠中，TNFα的过表达诱发侵蚀性多关节炎和关节滑膜血管翳增生的发生，这些结果进一步证实了TNFα在银屑病发病机制中的重要作用。最能说明TNFα在PsA中起关键性作用的证据是TNF抑制剂在银屑病和PsA临床治疗中的疗效显著。TNF抑制剂通过直接拮抗TNFα并抑制其对黏附分子的作用，下调特异的炎症因子和MMP，进而抑制银屑病和PsA的炎症与增生的级联反应。

另外，TNF抑制剂依那西普还能够抑制银屑病患者的DC表达共刺激分子（CD86、HLA-DR、CD11c），表明TNF抑制剂的临床疗效可能与T细胞免疫应答和IL-23/IL-17细胞因子通路效应被抑制有关。

　IL-12、IL-23和IL-17已成为自身免疫性疾病和自身炎症性疾病病变过程中的主要细胞因子。IL-12由DC和巨噬细胞产生，它在初始CD4+T细胞分化为T1辅助细胞（Th1细胞）的过程中发挥作用。在银屑病患者中，IL-23通路被激活，其特征为DC和角质形成细胞分泌IL-23增加，并且Th17细胞数量也增加。既往认为IL-23是Th17细胞分化所必需的细胞因子，目前公认IL-23参与刺激Th17细胞的存活和扩增过程。IL-12和IL-23有一个相同的p40亚单位。与健康对照组相比，银屑病患者皮损部位和外周循环中IL-17的水平升高，IL-17水平与疾病的严重程度相关。除Th17细胞外，中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC和Tc17细胞（CD8+）等也可产生IL-17，而且γδT细胞产生的IL-17比Th17细胞更多。

在PsA的滑膜中聚集了大量能产生IL-17的CD4+效应性记忆T细胞，且滑膜大量表达有功能活性的受体IL-17RA，IL-17RA是IL-17受体中迄今认识最多的受体亚型。许多研究表明，IL-17在炎症性关节炎中参与骨和软骨的破坏。采用IL-17基因敲除小鼠制备的关节炎模型，较野生型小鼠的关节炎病变程度轻。IL-17受体的缺乏可减少病变滑膜表达IL-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13，并减轻链球菌细胞壁诱导的慢性关节炎模型的软骨破坏。IL-17可增加PsA患者的滑膜成纤维细胞表达IL-6、IL-8和MMP-3。

Sherlock等（2012）研究发现，Ⅱ型胶原抗体诱导的关节炎模型经抗IL-23抗体治疗后，小鼠中轴和外周肌腱和韧带附着点处的炎症得到明显的改善。该研究小组还观察到B10.RIII小鼠注射IL-23微环DNA使小鼠高表达IL-23后不仅可诱发附着点处的炎症，而且还诱导出侵蚀性关节炎和新骨形成。在附着点处，他们发现有一群特殊的CD3+、IL-23R+、CD4-、CD8-的RORγt+ T细胞，在经过抗IL-23抗体治疗后的这群特殊表型的T细胞数并无增加。研究人员还证实，这群独特的CD3+、CD4-、CD8-的T细胞亚群分泌的IL-23与血管翳的形成和关节侵蚀相关，他们推测IL-23可能通过上调TNFα和IL-17从而发挥作用，他们还认为IL-23诱导分泌的IL-22可能与新骨形成相关。PsA患者滑膜T细胞激活后产生的IL-22显著高于骨关节炎患者；PsA患者关节滑液中IL-22的浓度也显著高于骨关节炎患者。

除了滑膜炎症，我们还必须了解PsA过度骨吸收和新骨形成的骨质病变发病机制。残毁性关节炎型是PsA的严重类型，关节破坏严重，受累指、掌、跖骨出现骨溶解。X线检查表现为完全或部分指（跖）骨消失，可因中间指骨远端受侵蚀破坏变尖和远端指骨骨质增生而造成笔尖-笔帽样畸形。PsA的关节外表现也较为常见，包括附着点炎，腱鞘炎和指（趾）炎。因此，不同的临床表现可能涉及不同的骨重塑机制。值得注意的是，PsA患者普遍存在骨侵蚀现象（图3-3-2），X线检查显示几乎半数患者在发病2年内出现骨侵蚀。此外，相当一部分患者在骨膜和关节周围区域出现新骨形成（图3-3-2），导致外周关节强直。附着点炎亦可表现为患处骨侵蚀和新骨形成。通常，侵蚀性外周关节炎患者，其骨侵蚀发生于关节内，而新骨形成发生于关节表面，因此不同的炎症因子或细胞因子环境将会导致不同的临床表现。

　在正常骨代谢过程中，由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的新骨形成维持在动态平衡中。在炎症状态，循环中CD14+单核细胞增多，并在相关细胞因子刺激下进入关节腔并分化为破骨细胞。细胞因子M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和RANKL（核因子κB受体活化因子配体）是单核细胞分化为破骨细胞的关键因子。TNFα、IL-1、IL-6、IL-17和血管内皮生长因子等一系列细胞因子可以诱导RANKL表达。RANKL与破骨细胞的前体细胞表达的受体RANK结合，触发NF-κB和AP-1信号，促进细胞融合并形成多核体，最终分化为成熟的破骨细胞（图3-3-3）。当RANKL与骨保护素（osteoprotegerin）相结合时，RANKL的活性将被拮抗。PsA患者的血管翳-骨接头处存在大量破骨细胞，PsA的滑膜组织中RANKL蛋白表达显著升高，而拮抗剂骨保护素表达降低。提高RANKL/骨保护素比值有利于单核细胞分化为破骨细胞从而使骨代谢平衡点倾向于骨吸收过程。TNFα还可诱导单核细胞上的破骨细胞相关受体（OSCAR）并增强细胞因子RANKL的作用。抗TNF治疗可降低PsA患者外周血循环中的破骨细胞前体细胞的数量。

Th17细胞表面表达RANKL同样可以诱导破骨细胞的活化。Th17细胞不但能直接产生RANKL，也可由IL-17间接诱导滑膜成纤维细胞产生RANKL。与此相反，Th1和Th1细胞即使与单核细胞共培养，也无法诱导破骨细胞形成。

上述资料表明TNFα和Th17细胞可通过直接和/或间接作用诱导破骨细胞形成，促进骨侵蚀。

Wnt信号通路：Wnt信号通路在细胞生长、分化和死亡中发挥重要作用，且与肢体发育、前后位中轴表型和眼形成密切相关。Wnt通路在维持骨稳态中扮演着重要的角色。

Wnt信号通路的激活涉及多种蛋白，Wnt蛋白通过与受体卷曲蛋白（Frizzled）和共受体LDL-受体样蛋白（LRP）-5和-6结合，将信号传入细胞核（图3-3-4）。β-连环蛋白（β-catenin）是介导Wnt信号传导的关键转录因子，当该通路处于失活状态时，β-catenin可被其降解复合体包围并进行程序性泛素化和降解。β-catenin的降解复合体主要由APC、Axin、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、CK1等构成。然而，当该通路被激活时，围绕在β-catenin周围的抑制性复合体就会被分解，β-catenin进入细胞核。同时被激活的还有散乱蛋白（dishevelled），后者抑制GSK-3β的活性，Axin从复合物内移出。该途径在成骨细胞活化时被激活，但当成骨细胞前体缺乏β-catenin可引起骨沉积减少。β-catenin进入核内后与转录因子T细胞因子4（TCF）结合，合成软骨和成骨细胞因子。DKK-1对Wnt信号通路具有抑制作用。Wnt信号通路激活后可刺激骨形成，其信号异常与骨质疏松症、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎和Paget病密切相关。银屑病的皮肤病损处DKK-1表达水平降低、胞核内β-catenin增加，表明Wnt信号通路被激活。

BMP通路：骨形成蛋白（BMP）属于TGFβ超家族，并通过二聚化BMP受体Ⅰ/Ⅱ（图3-3-4）激活SMAD信号。BMP对于软骨内成骨非常重要，可导致软骨肥大。自发性外周强直性附着点炎小鼠模型的指（趾）炎和指（趾）甲病变与PsA相似，在软骨细胞肥大和强直性附着点炎的不同阶段均可检测到BMP2、BMP6和BMP7。采用noggin阻断BMP信号可防止该小鼠模型发生自发性关节炎。此外，在脊柱关节炎患者中也可检测到附着点部位的活动性BMP信号。因此目前越来越多的证据支持BMP信号参与脊柱关节炎新骨形成的机制。

AS患者在影像学上的骨质融合程度与BMP2、BMP4和BMP7水平密切相关。但在类风湿关节炎患者中可同时检测到高水平的BMP2和BMP7，这些患者主要表现为侵蚀性关节炎，而非新骨形成。BMP的作用仍有待于进一步研究，其外周血的水平高低是否能真正反映该病的发病机制还是仅仅继发于机体炎症反应，仍不得而知。

前列腺素E2（PGE 2）：在最初的GWAS研究中，发现ANTXR2（编码炭疽毒素受体2）和PTGER4（编码EP4，即前列腺素E受体4）这两个基因在高加索人群中对骨代谢平衡有明确作用。ANTXR2与LRP6的功能性交互作用可影响Wnt信号通路。然而，迄今为止还没有直接证据显示ANTXR2与骨异常相关。PGE2通过与EP4交互作用，可诱导矿化骨形成。PGE2和EP4结合后，可直接诱导成骨作用，亦可通过修饰BMP信号通路间接发挥作用（图3-3-4）。

机械应激：PsA的一个主要临床特征是合并附着点炎。与附着点炎症相关的是，局部继发大量新骨形成。这一点可能与附着点部位的特殊解剖结构有关（图3-3-5）。TNF ^ΔARE小鼠由于其TNF基因调节区域缺失从而引起TNF过度表达，导致该模型小鼠发生严重的附着点炎。通过尾部悬吊动作使其后爪不负重，可减轻TNF ^ΔARE小鼠模型的附着点炎，并且可减轻Ⅱ型胶原抗体诱导的关节炎小鼠模型的骨赘形成。提示机械负荷可加重附着点炎和新骨形成。

PsA是一种兼具自身免疫性疾病和自身炎症性疾病特点的系统性疾病，一般认为其发病是由遗传、环境和免疫相关因素三者共同作用的结果。

PsA是一种在一级亲属中发病风险极高的多基因遗传病，等位基因HLA-B27、B38和B39与PsA的发病风险有关。全基因组关联研究已识别出与PsA相关的非HLA基因包括 IL-12B、IL-23R、TRAF3IP2、FBXL19、TNIP1和 REL基因。

来自临床和动物模型的证据均强烈表明固有免疫和适应性免疫均参与其发病机制。既往认为该病是Th1细胞介导的，但大量证据表明Th17细胞在银屑病皮损和PsA的发病机制中起重要作用。DC、单核细胞和 T 细胞可产生IL-1β、IL-2、IL-10、IFNγ、TNFα、IL-17和IL-22等细胞因子，在病理机制中起关键作用。除了Th17细胞外，CD8+ T细胞以及γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、固有淋巴样细胞、中性粒细胞等固有免疫系统细胞也能够产生IL-17。除了IFNγ和TNFα外，IL-23/Th17轴在皮疹和关节炎的炎症和细胞增殖过程中起主导作用。近年来一系列证据表明，TNFα在PsA的滑膜炎、附着点炎、骨破坏中发挥重要作用；IL-23诱导Th17细胞产生IL-17和IL-22，并且这3种细胞因子共同作用可导致4种病理事件的发生：银屑病斑块的形成、关节腔内血管翳的形成、关节骨侵蚀和新骨形成。此外，机械负荷可加重附着点炎和新骨形成。