银屑病的发生是遗传和环境因素共同作用下免疫介导的复杂性疾病。在动物模型和免疫调节治疗过程中认识到银屑病是在遗传机制的编排作用下，由NKT细胞、朗格汉斯细胞（LC）和中性粒细胞介导的固有免疫同成熟CD4+、CD8+ T淋巴细胞介导的适应性免疫相互协调，角质形成细胞、各种免疫细胞及其产生的细胞因子、趋化因子、生长因子相互作用，因免疫失调而导致皮肤异常增生和炎症改变。尽管银屑病机体发生了免疫反应，但目前没有研究发现自身抗原或明确的特异性自身反应性淋巴细胞。机体免疫失调可被外部因素或内环境等多因素启动，比如感染（A组链球菌咽炎、病毒血症）、药物（抗疟药、锂盐、β受体阻断剂、干扰素α）、局部创伤、精神应激、停止全身应用皮质类固醇激素等均可诱发或加重银屑病。

目前银屑病的机制研究主要集中在遗传易感性、免疫失衡和环境刺激等环节。其中遗传学机制研究体现在遗传流行病学、易感位点和候选基因鉴定等焦点领域；免疫机制中固有免疫细胞、Th1/Th1、Th17、Th12、Treg细胞，以及异常免疫机制的启动等是近年来研究的主要方向。

银屑病与遗传相关，有家族聚集倾向，但遗传模式并不遵循孟德尔法则，因此银屑病属于多基因相关的复杂性疾病。易感个体的多个基因发挥作用，而且需要环境和其他外因的共同作用。近半个世纪来，随着高通量基因分型平台和统计方法的研究发展，银屑病相关的基因多态性和少见突变等方面取得了大量研究成果，如最近鉴定的IL36RN和CARD14基因突变对脓疱型银屑病的临床表型及相关免疫机制的影响。但总体来说，多数银屑病患者仍缺乏明确的银屑病易感位点和准确的分子机制。

银屑病的遗传证据来源于大规模的流行病学调查，在孪生子和家系研究中得到进一步确证，比如Lomholt在法罗群岛和Hellgren在瑞典的相关研究均显示，银屑病患者的亲属比普通人群有更高的疾病发病率。Hellgren报告银屑病的患病率在一级亲属中是7.8%，而对照组是3.14%，普通人群是1.97%。美国和丹麦的银屑病患者孪生子研究显示单卵双生同患银屑病的发生率远高于双卵双生，相对风险增高3倍。最近对一组年龄在20～71岁的10 725个孪生子进行流行病学调查，显示单卵和双卵共发病的比例分别是33%和17%。Farber的资料也显示单卵双生银屑病患者在发病年龄、严重程度和病程等方面相似，提示遗传因素对临床表现差异有重要影响。但是遗传因素仅能解释54%（30%～73%）的易感性，说明环境因素对疾病发生也扮演重要角色，作为复杂的遗传性疾病，银屑病的遗传模式在多数家庭并不清楚，还有待遗传流行病学和免疫遗传相关研究进一步推动发展。

主要组织相容性复合体（Major Histocompatability Complex，MHC）是定位于染色体特定区域的紧密连锁的基因群，具有高度多态性。人类的MHC通常称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），即HLA基因或HLA复合体，由于其编码的分子表达于白细胞上而命名。MHC与人类免疫系统功能密切相关，由于银屑病是免疫介导的疾病，从20世纪70年代就开始关注染色体6p21.3短臂上的MHC，这是编码HLAⅠ和Ⅱ类分子的最密集的基因区域。HLAⅠ类分子中HLA-B13被首次证实与白种人银屑病相关，但未在日本人群证实。其他Ⅰ类分子如HLA-B17、-B37、-B57、-Cw6和-Cw7，Ⅱ类分子有HLA-DR4和DR7也被陆续鉴定存在相关性。其中HLA-Cw6在印度、中国、日本等多个种族、地区的不同人群研究中显示相关性。另外银屑病早期发病（Ⅰ型）和晚期发病（Ⅱ型）相比，HLA-Cw6在前者具有更强的遗传相关性（85% vs 14%），其次是HLA-B57基因。Ward在93例掌跖脓疱病患者进行HLA分型，发现和正常组相比，HLA-B13和-BW17频率未显示增加，但-B8的发生频率升高（38.7%）。另外人们尝试研究银屑病的发病时间、临床分型和特定HLA型的相关性，多数没有得到较为肯定的结果。

MHC显示很强的连锁不平衡，表现为HLA不同基因座连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。银屑病常见以单体型遗传，其中HLA-B和-C的等位基因重组非常少见，导致保守单体型的形成。如Schmitt-Egenholf等首次报告早期发病和扩展单体型（extending haplotype，EH）57.1：w6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303（DQB1*0303等位基因编码DQ9分子）存在相关性，该单体型包含两个重要的银屑病易感等位基因HLA-Cw6和-B57。 其他HLA风险单倍体还有EH13.1：Cw6-B13-DRB1*0701和EH37.1：Cw6-B37-DRB1* 1001。不同单倍体型在不同人群显示不同的银屑病风险，如在日本的调查研究显示AH8.1：HLA-Cw7-B8-DRB1*0301-DQB1*02、HLA-Cw7和银屑病相关。

连锁分析在实际研究中可靠有效，更适用于单基因疾病的遗传研究；对于致病性高、数量少的遗传变异也具有较好的适用性。但是，一般连锁分析的目标是染色体上定位的百万个碱基对，这其中包含众多基因，要精细定位出突变位点需进行大量工作。因此对于银屑病这种复杂性疾病，连锁分析存在一定的局限性，在中效、弱效的突变鉴定方面优势不明显。

通过20世纪90年代开始进行全基因组扫描检测与近年进行的关联研究，在扩展的家系和患者的近亲中鉴定出一些候选基因，分别命名为PSORS1-15（表3-2-1）。由于种族不同、人群位点异质性、异位显性和等位基因异质性等客观因素的存在，有些易感基因并未被其他研究小组证实。

　20世纪70年代发现MHCⅠ类分子的HLA区域和几种免疫介导的皮肤病遗传相关，如研究显示芬兰人银屑病和HLA-C连锁相关，特别是HLA-Cw6区域。1997年HLA-C位点通过连锁分析在多个研究的不同人群得到鉴定。后来进一步将银屑病的主要遗传决定子HLA-Cw0602（HLA-Cw6）定位在染色体6p21.3（PSORS1），研究者提供了最强的连锁证据对其鉴定，如Trembath在英国68个白种人家庭的106个兄弟姐妹进行统计分析，通过两阶段基因组扫描首次证实该MHC区域的有意义连锁（LOD=6.5，p=5.8×10 ⁻⁷）；Nair等也在美国的86个和德国的182名亲属中扫描鉴定出该连锁（LOD=3.52，p=2.9×10 ⁻⁵）。

HLA-Cw6和银屑病的多个表型相关，如早年发病、链球菌咽峡炎诱发的点滴银屑病、孕期病情改善等。冰岛的研究显示，HLA-Cw6纯合子发生银屑病风险升高3倍；和对照组相比更倾向早年发病（15 vs. 17.8岁），更有可能具有阳性家族史（98% vs. 86%），然而纯合子和疾病的严重程度不相关。最近109个瑞典儿童患者（0～15岁）调查发现有较高的HLACw6阳性率（65%），而且和患者明显的面部损害及点滴型相关。点滴型银屑病和链球菌感染者中HLA-Cw6的高阳性率进一步证实了基因和环境因素共同参与发病，英国134名点滴型银屑病患者和对照组相比，83%患者携带至少一个HLA-Cw6等位基因。29名患者的小样本调查显示，点滴型银屑病患者或病史中提示咽痛或抗链球溶血素O滴度升高者100%携带HLA-Cw6等位基因。无论是在点滴型还是斑块型银屑病，Mallbris发现在HLACw ^* 0602阳性患者中咽拭子的链球菌阳性率是HLA-Cw ^*0602阴性患者的2倍，但是携带HLA-Cw6等位基因或存在链球菌感染并非是发生点滴型银屑病的先决条件。

虽然PSORS1连锁被多个研究小组在不同人群证实，但HLA-Cw6并未在所有的银屑病个体出现，也并非所有的携带HLA-Cw6等位基因个体有相同的银屑病风险。有些银屑病表型和HLA-Cw6不相关，比如晚发病患者。另外研究显示英国掌跖脓疱银屑病患者只有20%携带HLA-Cw6；在日本人群HLA-Cw1、HLA-B等位基因和泛发脓疱型银屑病相关，而非HLA-Cw6。现在通过连锁不平衡检测将PSORS1位点易感区间限定在179KB区域，HLA-C区域同银屑病的密切联系可能和杀伤细胞抑制性受体（Killer cells inhibitory receptors，KIRs）相关，HLA-C是其原始配体，后者表达在NK样细胞，抑制性KIRs和HLA-C配基相互作用可以促进免疫耐受。另外，活化性KIRs包括KIR2DS1、KIR2DS2和银屑病的发展相关。缺乏抑制性KIRs或相应的HLA-C配基同银屑病关节炎的发生相关。所以抑制性和活化性KIRs的平衡对银屑病易感性密切相关。

　MHC区域有高密度的和免疫、炎症相关的基因，候选基因研究发现在HLA-Cw6阴性群体，距离该基因不到15KB的SEEK1（PSORS1C1）有两个SNPs和银屑病相关。由于MHC区域有广泛的连锁不平衡，因此候选基因研究在某一基因的精确定位方面有可能不一致。通过逐步回归分析，全基因组关联研究（Genome Wide Association Study，GWAS）鉴定出几个相对HLA-Cw6独立的位点如HLA-C*1203；另外PSORS1基因区间的精确定位研究发现，有至少4个基因OTF3（POU5F1；OMIM 164177）、TCF19（SC1；OMIM 600912）、HCR（PG8；OMIM 605310）、CDSN（‘S’gene；OMIM 602593）引起关注。八聚体转录因子-3（OTF3）等位基因在银屑病患者高频出现，目前遗传和功能研究证据提示HCR和CDSN很可能参与银屑病机制，靠近HLA-C位点使其成为有力的候选遗传基因。

HCR（PG8；OMIM 605310），该基因位于银屑病易感基因HLA-C的110kb端粒，编码蛋白在人类组织广泛表达，且在银屑病表皮上调，功能研究显示HCR蛋白可调节角质形成细胞增殖、分化。测序证实该基因具有高度多态性，在多个人群发现4个SNP单倍型（+307：+325：+1723：+2327），三个氨基酸替代（在 HCR-307，Arg→ Trp；在 HCR-325，Arg → Trp；在HCR 1723，Gly→Cys）可能引起HCR蛋白的次要结构改变，与银屑病发病相关。

角膜锁链蛋白（Corneodesmosin，CDSN；OMIM 602593），该基因位于MHC I类分子区域HLA-C的160kb端粒，与表皮桥粒糖蛋白的晚期分化相关，仅在角层上皮表达，结构和其他皮肤角蛋白相似。CDSN在角质层细胞黏附和蛋白溶解中非常重要，参与了表皮脱屑过程。银屑病和其他表皮过度增生皮肤病患者CDSN合成增加。CDSN基因高度多态性，非同义突变SNPS诱导氨基酸改变引起表皮的蛋白酶位点改变发生银屑病表皮特征，与寻常型银屑病相关的连锁研究显示CDSN的等位基因多态性+619（Ser→Phe）、+1243（Ser→Leu）产生不同氨基酸，对于其位置、功能的研究提示可成为银屑病易感基因。

　大量研究显示PSORS1在寻常型银屑病起主要作用，最初研究聚焦在该位点寻找候选基因。但是PSORS1位点对发生银屑病的相对风险贡献度40%～60%，提示存在其他非MHC位点发挥作用，进而放眼MHC以外区域，如1997年Nair用微卫星标记的早期连锁研究发现PSORS2，定位在染色体17q，最近在PSORS2（17q24-q25）鉴定出两个新的基因SLC9A3R1和NAT9，均为N-乙酰转移酶家族的成员，其中SLC9A3R1是有力的候选基因参与银屑病机制。PSORS4定于染色体1q21，包含与表皮分化相关的基因簇如兜甲蛋白（loricrin）、套膜蛋白（involucrin）和丝聚合蛋白（f i laggrin），还有银屑病素（psoriasin），后者在银屑病皮损高表达，是CD4+T细胞的强选择性趋化炎症蛋白。在19p（PSORS6，OMIM 605364）包含编码细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的基因，是白细胞功能相关抗原（LFA）的配基，后者是银屑病介导白细胞迁移的重要黏附分子。EPS15的编码基因定位在1p（PSORS7），是银屑病表皮高表达的EGF受体细胞内特异性底物。

另外一些银屑病易感位点同其他自体免疫或炎症皮肤病的位点一致，比如染色体1q同异位性皮炎（AD）重叠，在3q21和17q24.3同类风湿关节炎，在16p同炎症性肠病等。在临床上也得到了验证，染色体16的共同易感位点解释银屑病和克隆病在某些患者的共存。有趣的是最近在银屑病关节炎的基因扫描时发现在染色体16q（PSORAS1，OMIM 607507）和寻常型银屑病共享位点。

　PSORS2-9被国际银屑病遗传团体鉴定后，由于检测手段的局限性，较长时间没有发现有力的候选基因。全基因组关联研究（Genomewide association study，GWAS）极大推动了银屑病遗传学研究进程。该技术增加了样品量，鉴定出MHC外30多个易感位点。证实了大量新位点（IL12B、STAT2/IL23A、IL23R、TRAF3IP2、IRF4、RUNX3、TNFRSF9、ETS1、SOCS1、STAT3/STAT5A/STAT5B）与 TNF、IL-23和IL-17等信号相关基因。另外发现一些新的位点参与固有免疫如DDX58、KLF4、ZC3H12C、CARD14、CARM1、IL28RA、LCE3D、NOS2、FBXL19、NFKBIA、RNF114、REL、IFIH1、TNIP1、TNFAIP3、IRF4等基因。 还发现一些位点和先前的位点重叠，如CARD14（PSORS2）同LCE3D（PSORS4）；此外LCE3D位点的相关SNP和一些拷贝变异（CNV）连锁不平衡。

通过HapMap和高通量基因分型，鉴定出大量新的遗传变异体，首项GWAS研究在北欧发现IL12B、IL23R和IL23A基因变异体与银屑病的关系。其中IL-23成为银屑病机制中关键细胞因子，可以促进Th17细胞的分化和扩增。还鉴定出3个编码IL-23配基-受体复合体亚单位的变异体：IL-12B（IL-12和IL-23的p40亚单位）、IL-23A（IL-23的p19亚单位）、IL-23R（IL-23受体）。提示IL-23的信号异常具有遗传基础，有趣的是IL-23R变异体不仅增加了银屑病风险，而且和克罗恩病也相关，IL-23的中和抗体乌司奴单抗对二者皆有临床治疗效果。

Cargill首先鉴定出IL-13、IL-4基因附近的变异体，随后被更大规模的GWAS研究证实，变异体编码的细胞因子IL-4、IL-5、IL-13参与Th1免疫，后者在变态反应、哮喘和细胞外病原体应答反应中起核心作用，IL-4和IL-13能够抑制Th0细胞分化为Th17细胞。甚至这些基因变异体影响Th1、Th1和Th17途径细胞因子的平衡，进而增加银屑病易感性。最先由Nair鉴定出的TNFAIP3和TNIP1基因附近的变异体，分别编码A20、ABIN1蛋白，是NF-κB和TNFα信号通路的关键调节子，这些变异体通过异常调节炎症反应影响银屑病易感性。

　临床上脓疱银屑病的特殊亚型包括泛发性脓疱型银屑病（GPP）、儿童发病的GPP、成年发病的GPP、掌跖脓疱病（PPP）和连续性肢端皮炎（ACH）等，这些亚型曾经被归类到银屑病，是由于某些患者同时伴有寻常银屑病，存在共同的组织学特征和相似的免疫细胞、炎症因子介导。但遗传学研究未能显示这些脓疱型银屑病的特殊亚型和寻常银屑病之间存在MHC或HLA相关性。

Blumberg曾报告IL-1家族在GPP机制中的作用，IL-1家族包括11个细胞因子蛋白，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36Ra等，其中IL-1Ra和IL-36Ra分别由IL-1RN基因和IL-36RN基因编码。Aksentijevich报告9例患者有多发骨髓炎、骨膜炎、发育障碍、脓疱损害，检查发现IL-1RN基因缺乏，导致失去IL-1Ra蛋白，不能抑制IL-1α、IL-1β和IL-1γ等致炎细胞因子的功能。Marrakchi的相似研究发现，9名GPP突尼斯患者有IL-36RN基因突变纯合子，该突变类似IL-1RN失去功能突变，但缺乏相关的骨骼畸形，而且这些患者对重组人白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（IL-1Ra，Anakinra）治疗有效。目前有14个报告IL-36RN突变和GPP相关，家系分析显示遗传模式是常染色体隐性遗传。但IL-36RN突变和GPP表型间的关系并不十分明确，研究显示IL-36RN突变如果缺乏特异性的环境不足以引起疾病。多数GPP患者不伴有IL-36RN位点突变的寻常型银屑病，该突变也很少见于寻常型银屑病或者具有寻常型银屑病既往史的GPP患者。

在欧洲和日本人群发现半胱天冬酶招募区家族成员14（CARD14）与GPP发生相关。CARD14基因编码一种可活化NF-κB、抑制凋亡的蛋白，该基因少见的获取功能突变导致NF-κB信号增强、炎症细胞因子上调，使易感个体发生GPP、寻常型银屑病和银屑病关节炎等。在家系研究中发现，同IL-36RN基因突变相比，CARD14基因的获取功能突变与伴有寻常型银屑病既往史的GPP相关性较强。

近年来越来越多证据显示表观遗传变异在银屑病的发病机制中起作用，表观遗传是没有改变DNA序列的情况下，基因的表达发生可遗传改变。包括基因甲基化、组蛋白修饰、小RNAs（miRNAs）和小干扰RNAs（siRNAs）调控。银屑病患者外周血单个核细胞（PBMCs）及皮损组织中基因组DNA甲基化水平升高、组蛋白乙酰化水平显著降低，组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达水平显著升高。miRNAs在转录后修饰mRNA，与其他非编码RNAs代表了约70%的人类基因组，被认为是基因组中最丰富的调节子。近年研究显示miRNAs可以改变银屑病易感性，基因芯片筛选出miR-210、miR-584、miR-193b、miR-501-3p和miR-203等在银屑病患者PBMC中高表达，并且通过实时定量PCR验证。有报告发现miR-148a和细胞表面HLA-C相互作用，通过连接HLA-C mRNA的3’UTR，影响细胞表达HLA-C，调控克隆恩病的易感性，也提示凭借miRNAs能够作用于银屑病易感位点进而影响疾病表型。

总之，尽管连锁分析和GWAS研究成功鉴定出一些银屑病易感基因位点，使银屑病的遗传研究取得了长足的进步，但发现的变异仅能解释部分遗传易感性，仅能发现常见变异（见图3-2-1）。近年不同人群银屑病GWAS的meta分析验证了之前研究结果的真实性，进一步发现了银屑病的易感性在不同人群中遗传异质性。外显子芯片（Exome BeadChip）覆盖了12 000多个个体的外显子组和全基因组序列，弥补了GWAS在发现与疾病直接相关的外显子区编码遗传变异上的不足。但是多数的银屑病患者没有可查明的遗传缺陷，具备银屑病相关基因变异的个体并不一定发展为银屑病，种种未知现象将继续推动人们去探索理解银屑病相关基因变异体、表型、环境启动子的关系。

银屑病皮损的典型组织病理改变为表皮过度增殖和表皮、真皮的炎症浸润，表皮主要为CD8+T细胞浸润，真皮主要是CD4+ T细胞，同时伴有中性粒细胞、真皮树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞的浸润。在20世纪80年代之前，基础研究聚焦在过度增生的表皮，认为角质形成细胞（KC）周期动力学改变是银屑病的主要原因，砷剂、白降汞、甲氨蝶呤（MTX）等抗有丝分裂药物阻断KC增殖，是常用的治疗药物。1980年应用环孢素抗移植排斥，发现患者的银屑病皮损也明显减轻，但是环孢素也可同时作用KC增殖和淋巴细胞功能，当时对于银屑病斑块形成过程中KC还是淋巴细胞发挥驱动作用仍不清楚；随后发现IL-2和白喉毒素的融合蛋白地尼白介素能改善银屑病，是通过特异性针对活化T细胞上的高亲和力IL-2受体而非作用于KC，最终认定T细胞是银屑病斑块形成的主要驱动因素。随着单克隆抗体、免疫分型技术发展，对Th1、Th1和Th17亚群的表型和功能进行研究，发现众多细胞因子、炎症途径参与银屑病的发生，由此人们逐渐认识到表皮过度增生仅仅是疾病的临床表现，而银屑病真正的病理机制是由T细胞介导并促进表皮过度增生的免疫失衡疾病。

机体免疫系统保护宿主免受致病因素入侵，主要有固有免疫和适应性免疫反应两条途径，二者均参与银屑病的病理生理机制。固有免疫反应在数分钟到几个小时内发生，但再次遇到抗原没有记忆功效；适应性免疫反应在抗原作用后数天至数周反应，通过B、T细胞的相互作用发生免疫记忆，特异性B、T细胞能很快动员分化为成熟效应细胞保护机体免受外界致病因素入侵。银屑病患者的固有和适应性免疫反应错综复杂，它们可以通过改变Th1、Th1和Th17亚群的比例和相应的信号分子改变免疫反应，细胞因子、趋化因子等在两种免疫反应中都发挥了根本作用。银屑病易感患者在受到外伤、感染、药物等诱发因素作用下，启动抗原递呈细胞（APCs）摄入、处理并递呈抗原，活化T细胞等免疫细胞，分泌TNFα、IFNγ等多种细胞因子，促进表皮的增殖和真皮炎症浸润。

　固有免疫系统在病理性侵袭尤其是感染的初期应答中发挥关键作用。固有免疫细胞识别病原体或细胞损害信号，产生细胞因子和细胞-细胞应答，发挥早期防御作用。固有免疫系统和适应性免疫系统交互作用，表皮和黏膜富含固有免疫系统细胞，在与外界环境接触过程中对不同的侵袭产生应答，同时也可能造成异常应答和疾病发生。银屑病的固有免疫系统由多类型的细胞组成，包括一些淋巴细胞亚群、多形核中性粒细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞等（图3-2-2）。其中自然杀伤（NK）细胞、γδT细胞和固有淋巴样细胞（ILC）是重要的淋巴细胞亚群，既能够产生IL-17等细胞因子，又能够杀伤靶细胞。

NK细胞缺乏T细胞受体（TCR），能够表达CD56，因此不依赖T细胞受体发挥功能，与感染或创伤后组织生成的细胞因子和细胞配体相互作用，识别HLA的受体，杀伤靶细胞。自然杀伤细胞在健康的皮肤中少见，银屑病患者皮损表达NK受体（如CD56）的细胞数较健康对照显著升高；在小鼠的皮肤移植物中注射银屑病患者外周血的NK细胞，可以形成银屑病样的皮损。最近Tang等报道NK细胞的新功能，他们发现IL-15能够作用CD8+效应T细胞，使其不依赖TCR而通过一种NK细胞受体-自然杀伤组2D成员（Natural Killer Group 2D，NKG2D）发挥杀伤作用。

固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）不表达 T、B细胞等适应性免疫细胞群的常见标志，第I类ILC（ILC1）以经典NK细胞为代表；第Ⅱ类ILC（ILC2）是指分泌IL-5、IL-13等2型细胞因子的ILC，广泛分布于脂肪相关淋巴组织、肠道、肺脏和皮肤等全身多个部位；Ⅲ类ILC（ILC3）是指能分泌IL-17A、IL-22的ILC群体。与Th17细胞相似，ILC3的发育和功能依赖于转录因子RORγT和IL-7Rα链的表达。最近Villanova及其同事发现，银屑病患者分泌IL-17A和IL-22的细胞大部分都是CD3阴性的固有淋巴样细胞。人类ILC3可以依据自然细胞毒性受体（NCRs）NKp44、NKp46和NKp30表达进行分型，研究显示银屑病患者血液中的循环NKp44+ILC3频率比健康对照或过敏性皮炎患者升高。超过50%的循环NKp44+ILC3表达皮肤淋巴相关抗原，提示其皮肤归巢的潜力。银屑病皮损总ILC较血液升高，且NKp44+ILC3在银屑病非皮损区中也高于正常皮肤。Teunissen及其同事进一步发现银屑病患者的皮损和外周血中NCR+ILC3比例较健康对照者升高，银屑病患者皮肤和血液NCR+ILC3能产生IL-22，提示NCR+ILC3可能参与银屑病病理过程。

普通的T细胞表达α、β链构成的TCR，γδT细胞是一群表达γ和δ链组成TCR的CD3+ T细胞。在上皮和黏膜组织中富含γδT细胞，和NK细胞相似，γδT细胞在细胞介导的免疫应答中主要涉及非MHC限制的细胞毒性作用。γδTCR不与MHC抗原复合物结合，通过识别细菌代谢途径、巨噬细胞或树突状细胞应答感染信号产生的炎性细胞因子发挥作用。人类γδ细胞在皮肤稳态和病理中的作用研究尚不深入，Laggner及其同事研究银屑病皮肤中的γδT细胞，发现人类血液中有一组皮肤淋巴细胞抗原（CLA）和C-C趋化因子（CCR）6阳性的Vγ9Vδ2 T细胞，能够快速被招募至皮肤，这些细胞在TNFα和IFNγ等作用下产生致炎症介质如IL-17A，并且活化角质形成细胞，在银屑病皮损处Vγ9Vδ2 T细胞比例升高，皮损改善后可恢复正常。

NKT细胞是银屑病斑块中CD3+ T细胞的一个亚群，尽管NKT细胞有TCR，但是它们表达凝集素等NK细胞受体而不同于T细胞。这些细胞有明显特异性，识别CD1d分子递呈的糖脂后活化。这与CD4+ 和CD8+ T细胞通过TCR多样性识别APCs递呈的肽-MHC分子复合物不同。固有免疫系统中NKT细胞在早期免疫反应直接发挥细胞毒作用，快速生成IFNγ和IL-4，其中IFNγ促进Th1炎症反应，而IL-4促进Th1细胞的发育。银屑病皮损中NKT细胞位于表皮，有直接的抗原递呈作用。另外，CD1d在银屑病过度表达，正常情况下CD1d局限在终末分化的KC表达，另外还发现IFNγ能够增强KC的CD1d表达，随后CD1d阳性KC能够活化NKT细胞，产生高水平的IFNγ，说明NKT细胞能够通过Th1介导的机制参与银屑病发病。

树突状细胞（DCs）在皮肤免疫和组织稳态的调节中起到至关重要的作用，在人类皮肤中，定居于真皮的髓样DCs是组织稳态下真皮DCs（DDCs）的主要亚群。通常DDCs是CD1c+，还有CD1a+和CD14+的亚群。作为专职APCs，DCs不断感知环境，当受到病毒、细菌或其他刺激，DCs在组织中处理抗原，不成熟的DC获取抗原后迁移到淋巴结，抗原与MHC分子形成复合物递呈给T细胞，导致T细胞增殖分化。和正常皮肤相比，银屑病斑块的表皮、真皮存在多个亚群的APCs，其中真皮DC通过分泌IL-12和IL-23分别活化Th1、Th17，随后分泌细胞因子发生KC、成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞参与的级联反应，导致银屑病皮损发生。

　适应性免疫反应（adaptive immune response）是指体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程。银屑病皮损除了APCs、NK细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞外，还有大量适应性的T细胞。CD4+T细胞是银屑病组织中所占比例最多的淋巴细胞，在表皮以CD8+T细胞比例相对较高。表皮CD8+T细胞表达整合素CD103能够和E整合素相互作用，有利于细胞迁移并定居在表皮。免疫表型研究显示这些T细胞代表主要的活化记忆细胞，表达CD2、CD3、CD5、CLA、CD28和CD45RO，许多细胞还表达活化标记比如HLADR、CD25、CD27等。

成熟的CD4+或CD8+T细胞对APCs递呈的肽段发生适应性免疫应答，在银屑病是哪种特异性抗原引起记忆T细胞应答还不明确时，自身角蛋白、微生物病原体、超抗原等抗原刺激均已有深入研究。临床上观察到链球菌感染可以诱发银屑病，研究发现银屑病患者外周血中存在针对链球菌M蛋白和角蛋白的T细胞，因此链球菌、特定的T细胞与表皮角蛋白之间发生分子模拟交叉反应可能是银屑病自身免疫应答的机制之一。进一步分析T细胞受体β链可变区（TCRβV）的基因库，发现针对同源抗原的T细胞应答在银屑病发病机制中的重要作用。但是，也观察到T细胞在接触辅助细胞后，不需要抗原或超抗原而活化，因此银屑病中触发T细胞的刺激是自身还是非自身仍有待深入研究。

T细胞亚群的活化是高度协调的过程，需要两个不同信号存在引起T细胞增殖和细胞因子释放。第一信号是T淋巴细胞识别皮肤成熟APCs递呈的抗原，这些APCs通过MHC I类或者Ⅱ类分子将抗原肽段递呈到细胞表面。在T细胞表面还需协同刺激信号，由APCs表达的CD80和CD86连接T细胞的CD28分子完成；另外黏附分子比如LFA-1、ICAM-1的结合也是重要的共刺激分子（图3-2-2）。实时聚焦图像显示双刺激信号在T细胞和APCs表面形成免疫突触，递呈抗原和共刺激分子、黏附分子共同作用下T细胞活化，另外真皮树突细胞释放IL-12、IL-23也能促进Th1、Th17反应。这些由Th细胞释放的生长因子刺激表皮细胞增殖和分化，降低对凋亡易感性，诱导真皮新生血管生成，进而出现银屑病红斑鳞屑和炎症性损害。

虽然适应性T细胞活化在银屑病发病机制中有重要地位，目前尚未鉴定明确参与第一信号的抗原，但临床上通过抗体靶向干扰共刺激信号治疗银屑病有效，比如阿法赛特（Alefacept）是人LFA-3融合蛋白，能够结合T细胞上的CD2，阻断记忆CD45RO+ T细胞上的CD2和APCs上的LFA-3作用，从而诱导这些T细胞凋亡；依法利珠单抗能阻断T细胞上LFA-1和APCs上细胞间黏附分子1（ICAM）-1）的相互作用。

活化的T细胞、巨噬细胞等免疫细胞和非免疫细胞如内皮细胞、KC细胞可以产生IL-1、IL-2、IL-17、IFNγ和TNFα等多种细胞因子。银屑病损害中Th1型（IL-2、IFNγ、TNFα和 TNFβ）较 Th1型（IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和 IL-13）细胞因子增加，另外 APCs产生IL-18、IL-23、TNFα和IL-23刺激Th17细胞导致Th17型细胞因子增加。由此可见在银屑病皮损Th1/ Th17平衡控制免疫效应细胞及其细胞因子，当Th1、Th1和Th17失衡导致不断加重的炎症和银屑病的斑块形成（图3-2-3）。

TNFα的生物活性形式是由三个完全相同的蛋白质链构成的同源三聚体，与TNFR1/P55和TNFR2/P75两个不同的受体相结合发挥其功能。TNFR1受体在多种细胞中结构性表达，TNFR2/P75受体在免疫细胞、血管内皮细胞和神经元细胞诱导性表达。细胞因子网络支配银屑病炎症，其中TNFα扮演重要的角色。已有大量的研究显示患者血浆中的TNFα水平升高；与患者非皮损或健康对照组皮肤相比，银屑病皮损处的TNFα、TNFR1和TNFR2表达水平均升高。皮肤病变部位的角质形成细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞（DC）、NKT、Th1细胞、Th17细胞和Th 22细胞均可产生TNFα，另外 IL-1、IL-2、GMCSF、IL-17和IFNγ等其他细胞因子也促进TNFα的大量产生，在初始发病、病变持续多个阶段参与银屑病的病理生理过程。

TNFα在银屑病的确切作用机制仍未完全阐明，Zhuang等荟萃 分析显示TNF 308G/A的基因多态性可显著降低银屑病的发生风险，相反TNFα 238G/A的多态性可增加银屑病的发生风险。TNFα被认为是银屑病炎症周期的启动子，通过致炎因子IL-1、IL-6、IL-8、血管活性肠肽和NF-kappaB等促进KC过度增殖。还可促进黏附分子ICAM-1、P-selectin、E-selectin表达，通过血管内皮细胞生长因子参与血管生成。TNFα抑制剂在银屑病治疗中的显著疗效为TNFα在银屑病的关键性作用提供了有力证据，靶向TNFα的治疗包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗均在银屑病治疗中有明显疗效，通过直接拮抗TNFα并抑制其对黏附分子的作用，下调特异的炎症因子和MMPs，进而抑制银屑病综合征的炎症-增生级联反应。还发现经依那西普治疗的银屑病患者皮损部位DCs的共刺激分子水平表达下调，表明TNFα抑制剂的临床疗效可能与T细胞免疫应答和IL-23/IL-17细胞因子通路效应的抑制有关。

IL-12、IL-23和IL-17是自身免疫性疾病和相关炎性皮肤病机制中的主要细胞因子。IL-12由树突状细胞和巨噬细胞产生，在初始CD4+T细胞分化为Th1细胞过程中发挥作用，研究发现在银屑病皮损IL-12p40的mRNA表达水平升高，而正常皮肤组织中不表达。在银屑病患者DCs和角质形成细胞分泌IL-23增加，IL-23通路被激活。小鼠模型研究有助于阐明IL-12和IL-23在银屑病发病中的作用。将IL-12转导到SCID小鼠能将诱导病理性T细胞产生，从而导致银屑病病变，给SCID小鼠注射抗IL-12p40的抗体后银屑病皮损改善。IL-12p40是IL-12和IL-23的共有亚基，这表明IL-12和IL-23两者均参与银屑病的发生与发展。进一步研究发现小鼠在注射重组IL-23后出现类似于p40转基因小鼠的炎性皮肤病变，这也表明IL-23是银屑病治疗中的一个重要靶点，IL-23还参与刺激Th17细胞的存活和增殖过程（图3-2-3）。

银屑病过去被认为是Th1介导的疾病，现在大量证据表明银屑病Th17细胞数量也增加，在银屑病发病机制中发挥调节作用。Th17细胞产生大量细胞因子IL-17、IL-22和IL-26。与健康对照组相比，银屑病患者皮损部位和外周血循环中IL-17的水平升高，且与疾病的严重程度相关，其中IL-17A是维持银屑病斑块炎症至关重要的因子。除Th17细胞外，中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、γδT细胞、NK细胞、树突状细胞等也可产生IL-17。IL-17通过升高中性粒细胞特异性趋化因子使中性粒细胞聚集到皮损的表皮；刺激β-防御素、S100A7、S100A8、S100A9等抗菌肽大量表达，这些抗菌肽均为重要的炎症刺激物；IL-17还可通过下调角质形成细胞分泌的丝聚合蛋白和黏附分子破坏皮肤屏障，诱导树突状细胞和巨噬细胞释放TNFα。

由此可见，Th17、Th1细胞释放的细胞因子作用于KC，导致表皮过度增生、棘层肥厚、角化不全等银屑病特征。新的靶向治疗以IL-23、IL-17等为对象，如乌司奴单抗靶向IL-12和IL-23的p40亚单位，使其不能结合受体，已被批准用于中重度斑块银屑病，且效果良好，耐受性也好，适用于TNFα抑制剂治疗抵抗者。Briakinumab是另一种IL-12、IL-23阻断剂，目前正处研究中。IL-17单克隆抗体苏金（secukinumab）已获得美国FDA批准用于银屑病，治疗过程中可使皮损处IL-17A染色阳性的中性粒细胞在2周内明显减少，临床症状改善。

1.Allen M，Ishida-Yamamoto A，McGrath J，et al. Corneodesmosin expression in psoriasis vulgaris differs from normal skin and other inf l ammatory skin disorders. Lab Invest，2001，81（7）：969-976.

2.Allen MH，Veal C，Faassen A，Powis SH，et al. A non-HLA gene within the MHC in psoriasis. Lancet，1999，353（9164）：1589-1590.

3.Asahina A，Akazaki S，Nakagawa H，et al. Specif i c nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol，1991，97（5）：254-258.

4.Asumalahti K，Laitinen T，Itkonen-Vatjus R，et al. A candidate gene for psoriasis near HLA-C，HCR（Pg8），is highly polymorphic with a disease-associated susceptibility allele. Hum Mol Genet，2000，9（10）：1533-1542.

5.Asumalahti K，Veal C，Laitinen T，et al. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus. Hum Mol Genet，2002，11（5）：589-597.

6.Benham H，Norris P，Goodall J，et al. Th17 and Th12 cells in psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Res Ther，2013，15（5）：R136.

7.Croxtall JD. Ustekinumab：a review of its use in the management of moderate to severe plaque psoriasis.Drugs，2011，71（13）：1733-1753.

8.Cua DJ，Tato CM. Innate IL-17-producing cells：the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol，2010，10（7）：479-489.

9.Diani M，Altomare G，Reali E. T cell responses in psoriasis and psoriatic arthritis. Autoimmun Rev，2015，14（4）：286-292.

10.Girolomoni G，Mrowietz U，Paul C. Psoriasis：rationale for targeting interleukin-17.Br J Dermatol，2012，167（4）：717-724.

11.Gordon KB，Langely RG，Gottlieb AB，et al. A phase Ⅲ，randomized，controlled trial of the fully human IL-12/23 mAb briakinumab in moderate-to-severe psoriasis. J Invest Dermatol，2012，132（2）：304-314.

12.Hawkes J，Feng BJ，Callis Duffin K. Genetics of psoriasis//Adebajo A，Boehncke WH，Gladman DD，Mease PJ，editors. Psoriatic arthritis and psoriasis：pathology and clinical aspects. Springer International Publishing Switzerland，2016：p83-91.

13.Kirkham BW，Kavanaugh A，Reich K. Interleukin-17A：a unique pathway in immune mediated diseases：psoriasis，psoriatic arthritis，and rheumatoid arthritis. Immunology，2014，141（2）：133-142.

14.Laggner U，Di Meglio P，Perera GK，et al. Identif i cation of a novel proinf l ammatory human skin-homing Vγ9Vδ2 T cell subset with a potential role in psoriasis. J Immunol，2011，187（5）：2783-2793.

15.Lowes MA，Russell CB，Martin DA，et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol，2013，34（4）：174-181.

16.McKenzie AN，Spits H，Eberl G. Innate lymphoid cells in inf l ammation and immunity. Immunity，2014，41（3）：366-374.

17.Montaldo E，Juelke K，Romagnani C. Group 3 innate lymphoid cells（ILC3s）：origin，differentiation and plasticity in humans and mice. Eur J Immunol，2015，45（8）：2171-2182.

18.Sutton CE，Mielke LA，Mills KH. IL-17-producing γ δ T cells and innate lymphoid cells. Eur J Immunol，2012，42（9）：2221-2231.

19.Tsoi LC，SpainSL，Knight J，et al. Identif i cation of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat Genet，2012，44（12）：1341-1348.

20.Villanova F，Flutter B，Tosi I，et al. Characterization of innate lymphoid cells（ILC）in human skin and blood demonstrates increase of NKp44+ ILC3 in psoriasis. J Invest Dermatol，2014，134（4）：984-991.

21.张学军．全基因组关联分析对银屑病遗传学研究的启示．浙江大学学报（医学版），2009，38（4）333-337.

22.赵恬，罗权，林玲，等．银屑病易感基因的研究进展．中国中西医结合皮肤性病学杂志，2015，14（5）：333-338.