作　者： 陈超峰 刘兴鹏

作者单位： 首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心

自1998年法国学者Haïssaguerre在《新英格兰医学杂志》报道经导管消融肺静脉治疗阵发性心房颤动（房颤）以来 ^［1］，该项治疗已经从研究性手段发展到临床常规选择之一。目前在世界上大多数心律失常中心，房颤导管消融术都占到其电生理手术的一半以上。然而，虽然历经20年的快速发展，但目前在房颤导管消融领域仍有许多待解难题。本文将综述在这一领域目前存在的主要问题和研究进展。

众所周知，前瞻、随机、对照、多中心的大型临床试验的结果是心血管疾病治疗策略依据的“金标准”。然而，迄今关于房颤导管消融方面的研究绝大多数都是聚焦于改善房颤的症状方面，涉及死亡率、卒中发病率等“硬”终点指标的相关性试验甚少。基于此背景进行的CABANA （The Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation）研究，是一项关于房颤导管消融与药物治疗对比的大型、多中心、前瞻、随机、对照研究。该研究于2018年5月10日在第39届美国心律学会年会上首次公布。CABANA研究共入选了来自北美、亚洲、欧洲和澳大利亚140个中心的共2204例房颤患者，旨在通过长期随访对比房颤导管消融与药物治疗对上述“硬”终点指标的影响。结果显示，房颤患者行导管消融治疗在降低主要终点（全因死亡、致残性卒中、严重出血和心脏骤停）方面并未优于药物治疗。采用ITT分析显示，导管消融组主要终点的发生率稍低，但与药物治疗组对比差异未达显著性（8.0% vs. 9.2%，HR 0.85，95% CI 0.65～1.15， P=0.303）；在降低次要终点（全因死亡或心血管住院、房颤复发）方面，导管消融组的全因死亡或心血管病住院率较药物治疗组下降17%（51.7% vs. 58.1%，HR 0.83，95%CI 0.74～0.93， P=0.002）；此外，与药物治疗组相比，导管消融组的房颤复发明显减少（HR 0.53，95%CI 0.46～0.61， P<0.0001）。按实际接受治疗分析，与药物治疗相比，在主要终点方面，导管消融组的效果显著优于药物（7% vs. 10.9%，HR 0.67，95%CI 0.50～0.89， P=0.006），且全因死亡率（4.4% vs. 7.5% P=0.005）及心血管病住院率（41.2% vs.74.9%， P=0.002）明显降低。研究者分析，与药物治疗相比，导管消融在主要终点及全因死亡方面没有显著降低，可能与随机分组后较多患者接受了交叉治疗，以及实际事件发生率较低有关。导管消融可减少17%的全因死亡及心血管住院事件，减少47%的房颤复发。按实际接受治疗的方法分析，导管消融可减少33%的主要终点及40%的全因死亡 ^［2］。因此，作为房颤治疗策略选择的总体而言，导管消融仍是优于药物治疗。

除CABANA研究以外，2018年发表于《新英格兰医学杂志》的随机对照试验CASTLE-AF研究对比了导管消融与传统药物治疗对于房颤合并心力衰竭（心衰）患者终点事件的影响。该研究共入选了363例房颤伴左室射血分数（LVEF）≤35%的患者，平均随访37.8个月，主要研究终点包括：全因死亡率或心衰恶化住院的复合终点事件，次要终点为全因死亡率、心血管相关死亡率、脑血管意外、心衰恶化住院、心血管原因意外住院、全因住院率、生活质量（QoL）、ICD治疗次数（电击以及ATP）、室速/室颤次数、房颤负担、无房颤间期、LVEF、运动耐量以及右室起搏比例。结果显示，消融组的主要终点事件发生率明显低于对照组（28.5%vs. 44.6%，HR 0.62，95% CI 0.43～0.87，P=0.007），且次要终点事件中的全因死亡率和心衰住院率亦较对照组亦明显降低，分别为13.4% vs. 25%以及20.7% vs. 35.9%。据此，该研究得出结论认为，与药物治疗相比，对房颤合并心衰的患者行导管消融治疗的全因死亡、心衰恶化住院率更低，同时心血管相关死亡率、住院率也有降低 ^［3］。

囿于持续性房颤的维持机制尚未完全阐明，现阶段该型房颤的导管消融策略也处于百花齐放的阶段。但尽管如此，仍有以下两点共识：①对于大多数持续性房颤而言，单纯的肺静脉电隔离术是不够的，即需要同时进行心房基质改良；②对于心房基质改良的具体策略而言，主要包括线性消融、碎裂电位消融、低电压区消融（图2-1-1，见插页）以及驱动区域消融（图2-1-2，见插页）等类型，其中后两者近来颇受重视。

2014年来自于美国的Marrouche医生发表于JAMA杂志的DECAAF研究，是一项多中心、前瞻性、观察性队列研究，于2010年8月至2011年8月在美国、欧洲和澳大利亚进行，共入选了260例房颤患者，消融术前30天行延迟强化MRI检查（DE-MRI），评估心房纤维化程度，纤维化组织占心房壁的<10%为一期纤维化，10%～20%为二期纤维化，20%～30%为三期纤维化，≥30%为四期纤维化。消融后平均随访1年时，88%的一期纤维化患者未发生房颤，二期、三期和四期纤维化患者的比例分别为69%、55%和45%。至术后第475天时，一期至四期纤维化患者房颤未复发的比例分别为86%、64%、51%和35%。纤维化程度每增加1%，房颤复发风险增加6%（3%～8%， P<0.001）（图2-1-3，见插页），因此心房纤维化是房颤复发的重要指标 ^［4］。

2014年来自于德国的Hindricks等发表于Circulation AE杂志上的研究入选了178例阵发性和持续性房颤患者，在环肺静脉隔离后，于窦性心律下行左房电压标测，电压小于0.5mV定义为低电压，于低电压区域及可诱发出房性心动过速区域行基质改良，平均随访12个月，低电压组无房颤或房速生存率为70%，无低电压组为62%，两者差异无统计学意义（ P=0.3）。而作为对照组的26例具有低电压区域而未行基质改良患者，成功率仅27% ^［5］。

2016年Cutler等报道，在环肺静脉隔离后，于窦性心律下进行电压标测，瘢痕定义为某块区域面积大于0.5cm×0.5cm，电压低于0.5mV。确认存在低电压区域后，采取线性消融以完成一个囊括所有低电压区的“盒子”。电压指导下消融的患者相比标准术式（除了环肺静脉前庭隔离外，其他消融由术者自行决定），一年的窦性心律维持率显著提高（80% vs. 57%， P=0.005） ^［6］。2016年来自于日本的Yamaguchi团队发表于JCE杂志的研究，共纳入101例持续性房颤患者，其中39例患者存在低电压区，对此部分患者除了环肺静脉隔离外，加行低电压区均质化，其余62例无低电压区患者仅行环肺静脉隔离，另有16例存在低电压区的患者仅行肺静脉隔离作为对照组，平均随访18个月，低电压区消融组与无低电压区组窦性心律维持率无明显差异，分别为28例（72%）与49例（79%）（ P=0.400），而对照组平均32个月时仅6例（38%）维持窦性心律（与低电压区消融组比较， P<0.001）。因此文章得出结论，对持续性房颤伴有低电压区患者行低电压区指导的基质改良可以提高手术成功率，而对不伴有低电压区患者仅行环肺静脉隔离即可 ^［7］。国内陈明龙团队进行的随机对照多中心STABLE-SR研究，共纳入229例症状性非阵发性房颤患者1∶1随机分配到STABLE-SR组（n=114）和对照组（n=115），平均随访18个月，根据意向性分析，试验组和对照组分别有74.0%和71.5%的患者达到了手术成功（HR 0.78，95%CI 0.47～1.29， P=0.325）。但是，在STABLE-SR组，观察到更少的手术时间（186.8±52.7min vs. 210.5±48.0min， P<0.001），更少的透视时间（11.0±7.8min vs. 13.7±8.9min， P=0.006），以及更短的能量释放时间（60.1±25.1min vs.75.0±24.3min， P<0.001），超过50%的非阵发性房颤患者不需要环肺静脉隔离以外更多的消融，从而避免了过度消融 ^［8］。

心房碎裂电位强烈提示局部组织缓慢各向异性传导，那么是否与心肌纤维化相关呢？来自于德国的Jadidi 医生发表于JACC杂志的研究，共18例持续性心房颤动患者入选，分别行心房延迟增强MRI显像和NavX电解剖系统20极标测导管高密度标测，结果显示，绝大多数碎裂电位（48±14）%位于非延迟强化区域，延迟强化部位与非延迟强化部位相比，其电位碎裂更少、周长更长、电压更低（电位时限97ms vs 76ms， P<0.0001；周长153ms vs 143ms， P<0.0001；电压0.63mV vs 0.86mV， P<0.0001）。文章得出结论，心房纤维化区域电位特点为缓慢、规整电激动、低电压，90%的连续碎裂电位位于非延迟强化区域（图2-1-4，见插页） ^［9］。

在房颤的转子消融方面，Narayan等进行的CONFIRM研究不仅证实了转子或局灶激动为心房颤动维持的主要机制，而且以其为消融靶点可以终止房颤或延长房颤周长，平均随访24个月，窦性心律维持率为77.8% ^［10］。本中心前期进行的小剂量伊布利特辅助的持续性房颤导管消融术取得较好疗效，术中实时评估房颤维持基质，即真实驱动灶，并针对其消融，平均随访14个月成功率为69.6% ^［11］。2017年Julien等在JACC杂志发表的以时空离散概念代表驱动灶并以其为消融靶点的研究（见图2-1-2），共纳入105例房颤患者，房颤时标测并仅消融电图时空离散区域，结果显示消融中95%的患者房颤可以终止，左房平均消融面积17%，平均随访18个月，房性心律失常复发率为15%，而传统消融组为41%。与传统消融组相比，消融时间（49±21min vs. 85±34.5min， P=0.001）和手术时间（168±42min vs.230±67min， P<0.0001）更短。通过计算机模拟试验，电图离散区域主要分布于驱动灶附近。因此文章得出结论，腔内图显示的时空离散区域代表驱动灶所在，针对其消融提供了损伤更小、个体化的消融策略 ^［12］。

Haissaguerre教授2014年于 Circulation报道了无创标测持续性房颤驱动灶的研究，通过CT检查获得双房解剖结构及252个体表电极获得单极电图，通过多个时间窗口对单极电图进行信号处理，并重建于双房解剖结构上，从而识别出驱动灶（局灶或折返）（图2-1-5、2-1-6，见插页），术中对标记的驱动灶进行消融。在103例持续性房颤患者中，共检出4720个驱动灶，3802个（80.5%）为折返，918个（19.5%）为局灶，仅行驱动灶消融，75%的持续性房颤及15%的长程持续性房颤可以终止，随房颤持续时间的延长，驱动灶数量增加：窦性心律2个、1～3个月房颤3个、4～6个月房颤4个、超过6个月房颤6个。在射频消融至房颤终止时间方面，试验组明显短于对照组（肺静脉电隔离）（2817min vs 6533min， P<0.0001），在12个月时，试验组85%的患者未发房颤，类似于对照组（87%） ^［13］。

Miller等2017年于JACC杂志发表的研究，其通过64极网篮状电极标测分析，可对“转子学说”提到的房颤维持机制进行标测定位（图2-1-7，见插页），并以FIRM（focal impulse and rotor modulation）为靶点的房颤消融术式（图2-1-8，见插页）。随访1年，单次手术无房颤成功率分别为95%（PAF）、83%（PeAF）、82%（LPeAF），无房性心律失常成功率分别为77%（PAF）、75（PeAF）、57%（LPeAF）。作者认为，以FIRM为靶点的房颤消融术式可以明显提高单次手术成功率，尤其非阵发性房颤患者，同时进一步支持房颤维持机制——Rotor和局灶起源的机制 ^［14］。

其他消融策略也在不断探索中，如左房神经节消融、主频消融、肾交感神经消融等。

肺静脉电学隔离是房颤导管消融治疗的基石。因此，如何实现永久性肺静脉电隔离是进一步提高房颤，特别是阵发性房颤消融成功率的关键。在实现肺静脉传入阻滞后，目前主要有以下两种方法来提高永久性肺静脉电学隔离的可能性。1.检出左房-肺静脉之间的休眠传导区域。所谓传导休眠，是指传导功能暂时消失，在一定条件下，传导功能还会表现出来，即“恢复或苏醒”，但其表现非常“隐蔽”，往往不容易在常规检查中展现出来，表现为常规刺激条件下肺静脉左房双向传导阻滞，判断为“消融成功”。但术后一定时间自行苏醒、传导恢复，也就是“复发”。因此识别肺静脉休眠非常重要。2016年公布的多中心、前瞻、随机、对照的ADVICE（Adenosine Following Pulmonary Vein Isolation to Target Dormant Conduction Elimination trial）研究报道，在环肺静脉前庭隔离后，每一根肺静脉依次予以≥12mg腺苷静推评估肺静脉休眠传导，发现休眠传导后随机分为两组，额外消融直至休眠传导消失组和无额外消融组，术后平均随访1年，进行早期复发多因素回归分析，额外消融组较无额外消融组的优势比（OR）为0.41，95%CI 0.25-0.70（ P=0.0010）。无早期复发组1年随访76.7%维持窦性心律，而早期复发组为30.5%（ P<0.0001）。研究表明，应用腺苷诱发肺静脉休眠传导来进一步指导消融可以提高肺静脉隔离的持久性及1年后的临床效果 ^［15］。2.起搏方式除了上述腺苷应用外，另外一个提高肺静脉电隔离持久性的措施为消融线起搏失夺获，完成肺静脉电隔离后，窦性心律下高输出（10mA）双极起搏消融导管远端，远端沿着同侧肺静脉消融线缓慢移动，某点起搏夺获左房则于此处继续消融至失夺获，直至消除所有漏点 ^{［16，17］}。2017年Julia等发表于JACC杂志的研究，共纳入了74例曾行射频消融术而复发的房颤患者，随机分组为传统肺静脉隔离组（环肺静脉导管电位指导）和起搏指导组（10V，2ms于消融线持续起搏直至起搏失夺获），共69例患者完成平均随访5.14年，起搏指导组无心律失常生存率显著高于传统组（71.05% vs. 25.81%， P=0.002）。另外，多次手术（起搏指导组1.29次 vs. 传统组1.97次， P<0.001）成功率起搏指导组亦显著高于传统组（89.47% vs. 58.06%， P =0.005）。因此，文章得出结论，肺静脉隔离线性起搏失夺获可以显著提高手术成功率，并且降低远期再次手术率 ^［18］。

成功消融依赖于可靠的透壁损伤，传统的损伤能量为射频能量，其主要通过组织的阻抗热产生热损伤。除此之外，近年来冷冻消融为射频消融最主要的替代选项，冷冻球囊消融的最大优势在于简化了肺静脉前庭的导管消融操作，缩短了新术者的学习曲线 ^［19-21］。最近多中心、随机临床试验——“冰与火”试验，其比较了传统射频消融与冷冻消融对阵发性房颤的有效性及安全性，结果显示，冷冻消融不劣于射频消融，进一步分析次要终点显示，冷冻消融再次手术率、电复律、全因住院率明显降低 ^［22］。

激光球囊消融为通过充满氘氧的球囊发射光能量从而达到肺静脉隔离，其独到之处为腔内含有光纤维内镜可以直视下完成肺静脉隔离，而且其球囊具有顺应性，可依据肺静脉内径在25～32mm变化 ^{［23，24］}。一项多中心、前瞻试验结果示激光消融治疗阵发性房颤不劣于，几乎等同于，射频消融的成功率（61.1% 激光 vs. 61.7% 射频， P=0.003），目前在欧洲已经上市应用，在美国也已经获得FDA批准 ^［25］。

在2018年第39界美国心律学会年会上，Reddy教授首次报道了使用脉冲电场（Pulsed Electrical Field，PEF）消融治疗房颤的方法与结果（图2-1-9，见插页）。其原理为应用高频电脉冲使得细胞膜穿孔、细胞膜电位不稳定、细胞死亡。因其为非产热原理，有组织选择性，因此具有诸多优点：保护周围血管、神经等热敏感组织免受损伤；减低食管损伤；纤维结缔组织坏死少，瘢痕最小化，肺静脉狭窄的可能性小。Reddy教授进行了一项前瞻、非盲、非随机的研究，利用PEF——不可逆的细胞膜穿孔技术：通过电极发放微秒双极脉冲，电场强度在900～2500V。其中外科心外膜消融组7例，其中1例因技术问题未完成消融，其余6例均完成肺静脉和后壁隔离，平均消融时间25分/例；经导管心内膜消融组15例，肺静脉隔离成功率为100%，平均消融时间19分/例。无膈神经麻痹、血栓栓塞事件、急性肺静脉狭窄等并发症发生 ^［26］。因此PEF消融安全有效，是可行的，为房颤消融领域能量来源提供了一项新的选项。当然其远期临床效果及安全性有待长期随访数据进一步评估。

另外一种自动低密度平行超声消融系统正在研制，其能够创建左房3D解剖图，术中可以在其上设计消融经线，计算机自动沿着预设消融经线予以超声能量产生连续损伤，其独特之处导管不用接触心房壁，且可根据组织厚度调整能量，从而降低并发症，动物实验已经完成，一期临床试验正在进行，有待结果公布 ^［27］。

总之，随着对房颤电生理机制的进一步认识，消融治疗的新技术、新方法不断地涌现，相信随着治疗技术的发展，绝大多数房颤将可以通过导管消融得以有效治疗。

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