作　者： 牛国栋

作者单位： 中国医学科学院阜外医院心律失常中心

非瓣膜性心房颤动（房颤）作为临床最为常见的心律失常，可以导致病死率与致残率增高，主要并发症为卒中与心力衰竭。2010年估测全球非瓣膜病性房颤人数已达33 000 000，而且1990—2010年20年间房颤发病率与患病率仍不断增加 ^［1］，所以探索有效治疗房颤的新技术与新方法具有重要的现实意义。目前各国指南均已将导管消融治疗阵发性房颤（PAF）作为Ⅰ类推荐，同时肺静脉隔离是房颤导管消融治疗的公认基础性治疗。而传统逐点式射频消融治疗由于学习周期长，对于导管操作要求较高，尽管近年来新技术不断涌现，但与冠状动脉介入的迅猛发展相比，在全球以及国内的技术推广方面仍远不如人意，也无法应对日益增多的房颤患者治疗需求。

冷冻能源早已应用于心律失常的导管消融治疗，而冷冻球囊是用于房颤消融的一种较新方法，通过采用球囊实现靶肺静脉的封堵，在球囊内释放液态NO ₂，使贴靠组织温度急剧下降、细胞坏死形成瘢痕。与射频消融相比，冷冻球囊用于环肺静脉隔离（PVI）具有导管稳定性更好、产生的瘢痕边界连续均匀、瘢痕表面心内膜损伤小、相邻组织完整性好、患者不适感少等优点 ^［2-3］。自2005年在欧洲上市以来，即以其高安全性、易操作性颠覆了人们对于房颤导管消融技术难度大、学习周期长等传统观念，从而在全球得以迅速推广。同时也极大地推动了房颤导管消融工作的开展。截止至2017年，全球采用冷冻球囊进行的房颤导管消融已达38万例，而中国自2013年12月开展至今，已超过13 000例。

历年来房颤治疗、管理指南中与冷冻球囊相关的演变来自于不断涌现的循证医学研究结果的推动，而历年临床研究的结果背后实际上是冷冻球囊技术研发的不断进步。

自2001年加拿大的Cryocath公司在临床上推广冷冻消融技术以来已有十几年历史，2005年Ⅰ代球囊开始在欧洲上市，即有应用冷冻球囊治疗房颤的散在临床报道，2008年，Neumann等 ^［4］首次报道了欧洲3家中心采用冷冻球囊治疗房颤的临床队列研究结果，术后12个月成功率为74%（n=346）。

2010年首个随机对照临床研究STOP-AF ^［5］结果发表后，美国FDA批准了冷冻球囊在美国使用，该研究中对于1种抗心律失常药物无效的阵发性心房颤动患者随机入组，接受冷冻球囊或继续调整药物治疗，1年成功率球囊组明显高于后者（79.9% vs. 7.3%），同时前者的临床症状与生活质量积分也得到明显改善。2011年荟萃研究发现，对于阵发性心房颤动接受冷冻球囊治疗的急性肺静脉隔离率为91.67%～100%（共19项研究，n=924），1年成功率平均为 72.83%（5 项研究，n=519）。

关于Ⅰ代冷冻球囊的远期成功率，Neumann等 ^［6］报道了单中心163例阵发性房颤患者接受Ⅰ代球囊单次治疗的5年成功率为53%。德国另一家中心Vogt等 ^［7］报道纳入605例房颤患者，采用Ⅰ代球囊单次或多次治疗后，均数随访30个月成功率分别为61.6%和76.9%，而5年单次成功率与前一项研究基本相似。

需要指出的是，当时还没有Achieve环形标测导管，不能实时判断肺静脉电位变化。2011年Achieve导管上市之后，可以实施记录肺静脉电位，冷冻球囊治疗房颤的成功率大大提高。2012年，冷冻效能更强的Ⅱ代球囊上市。2018年对于美国15家中心的回顾性研究结果表明，共452例阵发性房颤患者，99%可实现急性肺静脉隔离而毋需补点消融。随访12个月，单次手术成功率升高至87% ^［8］。通常根据术者的经验不同以及中心的手术量差异，不同手术组的射频成功率往往差别较大，但是冷冻不同，不管是例数超过200或300例的成熟中心和还是手术例数仅有40、50例的中心，成功率都在80%以上，可见采用冷冻球囊导管治疗房颤的成功率更容易复制，有利于技术的推广（图2-2-1，见插页）。

2015年前瞻性随机对照临床研究FreezeAF ^［9］采用非劣效性设计，证实Ⅰ代球囊冷冻消融治疗阵发性房颤术后随访6～12个月疗效不劣于三维指导下的逐点射频消融。而2016年经严格设计的迄今最大规模前瞻性、多中心、随机对照非劣效性临床研究Fire and Ice ^［10］结果发布，研究共纳入762例阵发性房颤患者，随机接受射频消融与冷冻球囊消融治疗，并平均随访1.5年，发现无论是在有效性还是综合安全性终点，两组差异均无统计学意义。从而进一步证实了冷冻球囊治疗房颤的安全性与有效性。

鉴于上述多项临床研究依据，2012年，HRS关于房颤导管及外科消融治疗的专家共识 ^［11］将两者并列为实现肺静脉隔离的标准术式，此后2014年起关于AHA/ACC/HRS ^［12］、ESC ^［13］等国际上关于心房颤动的临床指南均重申冷冻球囊与射频消融逐点消融的并列地位。

而国内2015年关于房颤的专家共识 ^［14］则指出“球囊冷冻消融技术的进步，尤其是2代冷冻球囊技术的广泛应用，在某种程度上成为肺静脉电隔离技术的革命，加之其对肺静脉前庭的连续性及带状损伤，其治疗已经超越了采用射频能量逐点消融进行的肺静脉节段电隔离技术。由于冷冻球囊技术的针对性治疗区域仍然局限于肺静脉以及前庭，因此主要在阵发性房颤的治疗中得到愈加广泛的应用” 。

目前对于持续性房颤，最佳的消融策略仍未确定，有待于进一步的研究证实，但目前的广泛共识是肺静脉隔离是一切叠加治疗策略的基石。早期认为环肺静脉隔离仅适用于阵发性心房颤动，但逐渐有临床证据表明，即使对于持续性心房颤动，单纯PVI由于对于前庭附近的基质进行了干预，其疗效可能并不劣于更为广泛的消融措施。2014年，基于针对持续性房颤冷冻消融的临床研究结果，Ⅱ代球囊（Arctic Front Advance Cryoballoon）在欧洲获准可用于全部房颤的导管消融治疗。由于当时相关循证医学的证据并不是很充分，有鉴于此，国内2015年关于房颤的专家共识仍慎重指出：由于冷冻球囊技术的针对性治疗区域仍然局限于肺静脉以及前庭，因此主要在阵发性房颤的治疗中得到愈加广泛的应用，而尚不能在持续性房颤中推荐使用。

但此后Star AFⅡ ^［15］及CHASE-AF ^［16］等多项重量级临床研究表明，更为广泛的消融，包括线性消融与（或）碎裂电位消融，或者以终止房颤为目的的步进式消融策略，其远期疗效并没有优于单纯肺静脉隔离，而且由于过长的手术时间，更高的曝光剂量，有可能增加患者的手术风险。同时应指出的是，左房大折返房速在单纯PVI后并不常见（约5%），在冷冻球囊治疗患者中，这一比例会更低 ^［8］，而在接受广泛基质干预的患者中，由于消融径线不连续或者不透壁，该并发症发生率可高达25%！因此2016年ESC心房颤动管理指南 ^［11］指出，持续性房颤患者首次治疗时，消融碎裂电位、转子以及其他线性消融或其他干预策略并无必要，上述措施在复发患者二次干预时似乎更为适宜。同时需要重点指出的是，该指南仍将“采用射频消融或者冷冻球囊导管进行肺静脉隔离”作为唯一推荐术式（Ⅱa 等级B）。

2018年欧洲EHRA年会上最新发布的Ⅱ代冷冻球囊治疗持续性房颤的上市后多中心临床研究CRYO4PERSISTENT ^［17］结果，共入选101例持续性房颤患者，仅行PVI，1年随访成功率为60.7%，且主要手术相关并发症发生率为4/101（4.0%），均无长期影响，膈神经麻痹出院时均已恢复。同年，来自意大利的一项多中心临床研究共入选486例房颤患者，其中89.3%为持续性房颤，10.7%为长程持续性房颤，采用Ⅱ代球囊仅行PVI，1年随访无房颤复发率为63.9%，18个月无房颤复发率为51.5%，成功率与CRYO4PERSISTENT近似。

此外，对于持续性房颤或长程持续性房颤患者，Su等 ^［18］尝试采用冷冻球囊进行肺静脉外心房的基质干预，并总结了包括左房顶部、左房游离壁嵴部等11处常见部位导管操作技巧（图2-2-2、图2-2-3，见插页）。单中心研究结果表明该操作未明显增加手术风险（总并发症3.6%），术后成功率（12个月无房性心律失常），阵发性房颤（n=88）、持续性房颤（n=75）以及长程持续性房颤（n=62）分别为88%、71%、65%，该研究为采用冷冻球囊进行长程持续性房颤的基质干预提供了一个崭新的操作思路与借鉴。尽管2017年关于导管消融与外科消融的专家共识 ^［19］中，对于采用冷冻球囊进行典型或非典型房扑的附加消融并不推荐。但目前临床中已有部分中心尝试应用该方法对于持续性房颤进行左心房顶部或嵴部等区域的冷冻消融以期能改善更大范围的心房基质，且已有相关报道。

2018年发布的Ⅱ代冷冻球囊治疗持续性房颤中期疗效的荟萃分析结果更具有代表性 ^［20］。该研究共入选11项临床研究中917例持续性房颤患者，急性PVI成功率99.7%无需补点，随访16.7个月，平均成功率为68.9%（无30s以上房速、房扑、房颤），其中8项研究仅进行PVI，3项叠加顶部径线、左房游离壁嵴部以及肺静脉外触发灶等部位消融，亚组分析表明扩大消融组成功率稍高于单纯PVI组（71.8% vs.67.4%），但差异无统计学意义，同时持续性房颤亚组以及长程持续性房颤亚组亦未见明显差异。安全性结果提示，总并发症发生率5.5%，绝大多数为血管穿刺点并发症（3.3%）。全部膈神经麻痹发生率2.09%，仅有1例缺乏随访结果，其余全部均在出院时或随访时恢复。该荟萃分析基本代表了目前冷冻球囊治疗房颤的技术水平与安全性情况。

目前关于冷冻球囊硬件的研发主要集中在两个方向，一为球囊，一为环形标测导管。其主要目的为：①提高肺静脉电位脱落的实时监测比例；②改善球囊的贴靠能力；③尽可能扩大对于肺静脉前庭的冷冻面积，改善对于心房基质的干预情况。

由于肺静脉隔离时间（TTI）是预告术后无心律失常药物房颤成功率的重要指标 ^{［21，22］}，所以术中是否能够实现对于肺静脉电位的连续监测非常重要。目前使用的Achieve导管具有15mm与20mm两种直径，导管头端具有8个平均分布的电极环。但部分患者由于需将导管送入肺静脉远端以换取足够的支撑，或者由于头端突出的管型部分过长，导致无法实现肺静脉电位的实时监测。新开发的环肺导管具有15、20、25mm三种尺寸，同时管身硬度得到了强化，以提高支撑能力，尤其25mm直径者有可能有效改善上述情况（图2-2-4，见插页）。Bruno等 ^［23］对连续40例房颤患者使用25mm导管的研究结果表明，肺动脉电位实时监测率可达到80%，除有3支肺静脉需更换加硬导丝改善支撑外，156/159支肺静脉采用该导管实现了肺静脉隔离。

2015年三代球囊（CB-ST）上市，该导管头端突出的管型部分较前代（CB-A）缩短了40%，可使环肺电极尽可能靠近球囊边缘，提高冷冻时实时肺静脉电位监测比例，从而可评估TTI，指导消融（图2-2-5，见插页）。有作者对600例连续接受冷冻球囊治疗的房颤患者（Ⅱ代500例，Ⅲ代100例）进行了对比，发现三代球囊可提供更高的肺静脉电位实时监测率（85.7%vs 67.2%， P<0.0001），而且不同肺静脉之间无明显差别 ^［24］。另外一组连续60例使用CB-ST的患者也得到了相似结果（87.1%） ^［25］。

冷冻球囊发展至今，已成为治疗心房颤动的重要技术手段。由于其诞生之初的针对肺静脉隔离的高选择性设计，其适应征近13年来经历了从阵发性房颤到包括持续性、甚至是长程持续性房颤的演变，越来越多的临床证据证实了其可靠的有效性与安全性，同时结合冷冻球囊易化手术难度，低手术风险等优势，可以预见，未来随着技术的不断进步，冷冻球囊在治疗房颤管理的综合策略体系中将具有更加重要的地位。

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