第3节　病证效结合研究思路与中西医结合学科的基础建设

中西医结合医学是具有中国特色的新兴学科，是中医学和西医学对人体健康与疾病认识的两种不同思维方式的结合，具有学科交叉的基本特征，因为学科交叉是学术思想的交融。实质上，是交叉思维方式的综合、系统辨证思维的体现^［14］。中西医结合医学是中医学整体意象、辨证思维和现代医学的科学唯物论的结合，宏观整体与微观局部的结合，辨证与辨病的结合。

中西医两种医学体系的有机结合，是继承、创新中医学，促进中医药现代发展的重要途径之一。从学科知识的基本特征来说，中西医结合是对中西医学各自优势的互补和集成，恰是汲取了中医药学宏观整体和西医药微观局部的各自优势，相互取长补短和相辅相成，是整体医学时代所追求的目标^［15］。但两种医学体系如何才能有机结合？作为两种不同的思维方法体系在现阶段如何找准两种医学知识融合的切入点，解决能否建立中西医结合医学的学科知识理论体系这一难点，已成为学科发展的关键问题之一。

一、病证结合与两种医学思维方法的聚焦

季钟朴先生认为，“经过几十年的实践与讨论，中医学的发展战略正在逐步取得共识：①比较中西医特色，发挥中西医优势，中西医学互补结合；②临床上辨证与辨病相结合；③理论上宏观观察微观化与微观分析整体化相结合”^［16］。中西医结合临床上最成功的经验就是病证结合的方法，病证结合的临床研究模式来自半个多世纪中西医结合医学实践的总结^［17］，实质上是中西医两种医学在思维方法及理论知识层面上的结合，是现阶段构建中西医结合学科知识理论体系的重要基础及组成内容之一。

中医重宏观整体辨证，西医重微观局部辨病，这是中西医各自的优势特征，已成为学术界的基本共识，而中西医结合特征也恰是两种医学优势的结合与互补，其辨病与辨证的结合是其落脚点，这既是两者优势特征的结合，也是两种医学在思维方法论层次上的结合，而思维方法论的结合（或交叉融合）是两种医学有机结合的重要前提与基础。

二、病证效结合研究思路与中西医结合学科知识体系的构建

以提高临床疗效为目标，面向临床实际需求和问题进行医学知识的重构以及面向临床问题的“转化医学”研究模式已成为当今医学学科发展的大趋势。50多年来的实践表明，病证结合的知识技术正是以解决现代临床问题为出发点，以提高疾病的临床疗效、病人的生命质量为目标，其方法是从临床（疗效）—实验—药效机制的系统研究，不断提出新问题，解决新问题，推动我国医学的发展。

病证效结合为探索难治性病变及难治性病例的有效治疗方法提供了可能。如2003年抗击重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的临床实践也证明中西医病证结合诊疗模式的优势，中国内地染病者5327例，占世界的60%以上，全球SARS病死率9.5%，中国内地为6.5%，新加坡为17%。中国内地的治疗效果之所以好，重要因素之一是中医辨证论治介入了SARS的治疗过程，中西医病证结合诊疗模式发挥了特殊作用。

作为现阶段中西医结合学科知识理论体系的重要组成部分，要围绕病证结合这一核心内容，进一步进行系统、深入的研究，抓住中医、中西医结合治疗的优势病种，以疾病的中医共性病机或关键病机以及疾病的证候分类为主要研究内容，开展针对疾病的中西医结合基础与临床研究，建立中西医病证结合的诊断与疗效评价体系，同时进行疾病证候分类的生物学基础研究以及基于病证结合、方证相应的实验研究，发展中西医结合理论。

西医疾病的中医共性病机或关键病机的研究，是以提高中医治疗现代疾病疗效为目标，而在此基础上的证候分类研究，则主要是以提高疾病整体治疗效应所必须，是以中医思维为主体对西医疾病进行病证结合的研究。疾病的中医证候分类既是中西医结合临床诊疗模式，也是对现代疾病基础上临床分类的补充。明确某一西医疾病的中医证候分类规律，建立特定疾病下的证候分类标准或规范，基于该疾病的不同证候病机及方证相应的原理，建立病证方药的系统诊疗规范。

系统生物学的快速发展为我们从多学科、多视角进一步开展疾病证候分类的生物学基础研究提供了重要的技术条件，部分研究已显示出可预期的发展前景。今后需进一步突出重点，在明确疾病诊断的基础上，抓住典型的中医证候，设计适合的比较对照体系，采用系统生物学的相关组学技术以及信息学、计算机技术研究疾病证候分类的生物学基础将在未来的5～10年取得较大的发展。

以疾病证候分类为目标的临床规范与生物学基础研究是近一时期较为认同的研究内容，系统生物学的快速发展为我们从多学科、多视角进一步开展疾病证候分类的生物学基础研究提供了重要的技术条件，部分研究已显示出可预期的发展前景。今后需要进一步突出思维方式结合的研究，或者说是中医学思维为主导的现代技术研究（中医为体，西医为用）。目前我们已经基本了解了大多数疾病的病因、病理、发生、发展及其预后、转归的一般规律，疾病的诊断是对疾病性质的确定和疾病规律的客观反映，也是对患同一类疾病患者共性规律的概括。在此基础上，充分发挥中医宏观整体思维的优势，认识并发现疾病的中医共性病机或影响疾病发展及转归的关键病机，针对疾病病理特征，探求中医有效治法方药，发展认识西医疾病的中医病机理论，这是两种医学知识交叉再创造的过程，建立中医治疗西医疾病的辨病论治体系，是构建中西医结合医学学科知识理论的重要内容之一。以中医理论、临床思维方法及四诊信息采集技术为主体，紧密联系西医疾病的本质病理特征及疾病过程中证候病机的演变规律，进行宏观整体表征信息的归纳分析、凝练、抽象，提取疾病的中医病机，结合临床实践经验，研究针对疾病病机的治法、方药，建立以疾病为主体的病证结合疗效评价体系，并在实践中不断修正、完善，同时结合现代疾病研究的深入发展，加强应用基础研究。这不但能解决部分无证可辨情况下的中医治疗问题，而且其研究发展可以与现代西医疾病同步深入，发现新问题，提出新方法，不断提高临床治疗效果；这是高层次的病证结合，在既往的中医、中西医临床实践中已有较多地应用，如冠心病血瘀证与活血化瘀，关幼波老中医认为“肝硬化本于气虚血滞”等，都是以中医思维认识西医疾病，是对西医疾病进行中医核心病机的高度概括，促进了中医临床疗效的提高与理论的发展。

三、应用数理信息技术，建立疾病证候分类的临床科学基础

基于中医辨证论治整体、复杂的基本特点，以信息系统视角研究同样是系统的、复杂的中医药理论体系，在合理整合和充分利用各种数据资源的基础上，进行科学分析、特征提取和规律探索，有可能逐步揭示疾病证候本质和内涵。数学是科学之母，如何运用数学工具表达一个学科的本质和内涵，将是该学科彰显其科学性的重要指征。

以肝炎后肝硬化为例，明确病例入选标准和剔除标准，制定包括72个症状（分四级量化赋值）、体征以及实验检查在内的临床录入表及其信息采集、录入的质控标准。运用因子分析（二次公因子提取），对确诊为肝炎后肝硬化900例患者临床症状、体征等基本信息进行系统分析，提取本病的中医证候因子（具有一定组合特征的临床信息群）；引入近年来发展起来的两阶段聚类法，对肝炎后肝硬化病例数据进行分析。该方法在计算中分两个阶段，第一阶段对原始记录进行分析，建立类别特征树；第二阶段则利用特征树进行系统聚类，并确定适宜的类别数。利用提取出的公因子，对900份病例进行聚类分析，其聚类分析的结果系从其类别与公因子的算术均值获取。不同类别系根据算术均值与公因子一一对应，鉴于证候的多维性和医生对病人的经验判断具有相对模糊性，选择模糊聚类方法进行证候分析。模糊C均值聚类分析常用于图像分析、科学分类等重要领域。该方法可以将多维空间分布的数据点分组成特定数目的群。将已有的统计分析的5个公因子设定为判定标准，对证候进行辨识。使用的模糊C均值聚类是通过已知的聚类中心（5个公因子），求解900份病例与聚类中心的距离，即病人与判定标准的差距，选取最小距离（即最接近标准）达到最佳聚类（即证判识）的过程。对于病人样本集，模糊C均值聚类可以求得病人与判定标准之间的接近度，从而取出最接近判识作为对病人的诊断^［18］。

对900例肝炎后肝硬化的症状和体征共72个变量进行公因子提取。第一次提取到24个公因子，其占总信息量的64.53%，运用KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）统计量，数值0.553，提示不适合进行因子分析。将第一次未被提取的变量剔除，对保留的34个变量数据是否适合因子分析进行再判断，其数值为0.881，接近0.9，因此各变量间的相关程度无太大变异，数据非常适合作因子分析；对此再做一次公因子提取，发现第二次提取前5个公因子是比较合适的，此时总信息量已达76.72%。对所使用的5个公因子进行类间有无统计学意义的单因素方差分析，5个公因子在各类间的差异均有统计学意义。

第二次因子提取，并作斜交旋转；因子与症（征）之间的相关系数（数值在0～1之间），数值越大，说明关联度越大。根据统计学原理，将公因子按照每个症状与其相关系数大于0.45进行提取。被提取的有辨证意义的症状和体征共34项，其中症状18项，占52.94%，体征16项，占47.06%。运用Promax（斜交旋转），旋转后允许因子间存在相关（交角非直角），可以更好的简化因子模式矩阵，各因子分布合理，提高了因子的可解释性。未旋转的前三个公因子，在同一三维空间的分布点聚集，旋转后的前三个公因子，空间分布点已有层次，而且三者之间有关联，F1：视物模糊，耳鸣，两目干涩等症关联程度大；F2：身黄，目黄，下肢浮肿，肢体困重等症关联程度大；F3：口臭，急躁易怒，肝缩小，便秘等症关联程度大；三者之间呈交角相关，显示证候间存在一定的相关性。

在因子提取过程中发现：乏力，脾大，寐差，纳差，胁肋痛，腹胀，脉弦，齿龈衄，鼻衄，蜘蛛痣，肝掌等肝炎后肝硬化常见的表征信息在首次因子分析时并不能被提取。而这些信息却在总样本中具有较高的表达频数，分别达77.11%，76.12%，58%，40.67%，60.88%，52.11%，58.22%，49.45%，48.22%，40%，53.22%。可见，作为该病临床诊断的常见表征信息，在因子提取中因不具备特征性而不能被提取出来，是与该疾病相关的共性“因子”，具备“气虚血瘀”证候病机的基本特征。同时也从另一侧面提示因子分析所提取的信息具有特定疾病的证候分类特征。

将第一次未被提取的变量剔除，对保留的34个变量数据进行再聚类分析，获得5个特征性因子：F1=视物模糊，耳鸣，两目干涩，皮肤痒，口干苦，性欲减退，腰膝酸软，便秘，五心烦热，脉数；F2=苔黄腻，身黄，目黄，尿黄，面色晦黯，肢体困重；F3=口臭，急躁易怒，肝缩小，腹壁脉络，男性乳房发育，便秘，舌色暗红，舌质瘀斑；F4=舌色淡，边有齿痕，腹部膨隆，头重，下肢浮肿，自汗，畏寒肢冷，目眩，舌质瘀斑；F5=面色萎黄，抑郁，便溏。

从这些因子的信息组合特征可明确地定义出5个因子的中医证候类别，分别为肝肾阴虚，湿热内蕴，瘀热蕴结，脾肾阳虚和肝郁脾虚。充分显示中医证候理论所具有的临床科学规律。

900份病例的34个症状和体征变量数据的两阶段聚类分析和描述工作均在SPSS 12.0中完成。

适宜类别数的确定：下表给出了样本被聚为l～13类时贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）等相关统计指标的数值，由BIC值可见，当类别数等于2时BIC值达到最小，随后逐渐增大。从类间距离比看，也是2类时较高，随后在4、5类时也较高。显然，8类以上因其BIC值太大，可以不用考虑。2类是较合适的类别数，其次是4类或者5类（表1）。

表1　两阶段聚类分析结果

根据因子分析，提取的前5个公因子对临床的证候已有较明确的解释。而运用两阶段聚类法从统计学角度认为取5类较为合适，利用提取出的公因子，对900份病例进行聚类分析，其聚类分析的结果系从其类别与公因子的算术均值获取。不同类别系根据算术均值与公因子一一对应（表2）。

表2　类别与因子对应的证（征）候关系

由于证候的多维性和医生对病人的经验判断具有相对模糊性，故此选择模糊聚类方法进行证候分析。在各种模糊聚类方法中，模糊C均值聚类分析常用于图像分析、科学分类等重要领域。该方法可以将多维空间分布的数据点分组成特定数目的群。由此可以运用专家经验，将已有的统计分析的5个公因子设定为诊断标准，对证候类别进行辨识。使用的模糊C均值聚类是通过已知的聚类中心（5个公因子），求解900份病例与聚类中心的距离，即病人与诊断标准的差距，选取最小距离（即最接近标准）达到最佳聚类（即诊断）的过程。模糊聚类问题可以看成是数学规划问题。对于病人样本集，模糊C均值聚类可以求得病人与诊断标准之间的接近度，从而获得最接近诊断标准作为对病人的诊断。聚类中心为多元统计与临床专业结合确定的中心症状，即5个证候分类。

最后采用MATLAB 6.5软件，录入全部数据，根据模糊C均值聚类中样本集与聚类中心的距离表编程，输出聚类结果为：肝肾阴虚223例，湿热内蕴339例，瘀热蕴结180例，脾肾阳虚84例，肝郁脾虚74例。

将运用SPSS软件进行因子分析和两阶段聚类分析结合的方法与运用MATLAB 6.5软件进行模糊C均值聚类分析及临床辨证结果作比较，临床辨证的总例数是892例，有8例患者无主诉症状，舌脉无特异表现，为无证可辨。运用卡方检验进行两两比较，上述结果表明取Pearson常用卡方检验双侧近似概率值为0.681；表明三种方法的分类结果无显著差异（表3）。由此可见，无论是用因子分析和两阶段聚类结合的方法，还是用模糊C均值聚类，在肝炎后肝硬化中医证候分类中均是可行的方法，且与临床辨证基本符合。

表3　两阶段聚类与模糊C均值聚类及临床诊断结果进行比较

建立“病证结合”中医证候病机分类的模式，解决疾病临床表征信息的共性与中医证候的个性特征问题，以数理分析结果进一步证实了名老中医肝病专家关幼波“肝硬化本于气虚血滞”的临床实践经验^［19］。

采用因子分析结合两阶段聚类分析与模糊C均值聚类等多元统计分析，其结果既充分显示出中医证候理论具有临床科学规律及基础，也为解决中医临床表征信息来源的客观性提供了科学支撑。

构建证候模糊评价方程。通过对症状和体征在各种证候的概率值和因子分析的每一因子计分值的综合，得到肝炎后肝硬化模型构建的模糊评价方程；模糊判识方程模型定义了全息权重的概念，表示证候构成的相关表征信息在该证候中所占的比重系数（隶属度，此信息在该证候中出现的概率）与其临床表现程度（轻、中、重）分值的乘积之和；最后选出最大的证候判断值即可做出判识。采用此证候数学判别式对355例患者进行中医证候判识，与临床医师辨证的符合率达72.78%。采用模糊集合理论来建立中医证候的数学模型，使中医证候语言数字化、模式化，并制订出一套运算、变换规则，为中医证候量化判识问题提供了可行的技术方法。这样一种定量化证候判别方程式是以病证结合，兼顾各种症（征）状程度的特点，从而可明确判断各病例的主证、兼证。

运用两分类Logistic回归，将预后指标定为两类，病情稳定和好转设置为0，病情加重或恶化设置为1。与中药治疗相比，非中药治疗发生预后加重的可能性是发生预后不加重可能性的2.615倍，即中药治疗是影响（缓解）疾病预后的重要因素；证候因子5（肝郁脾虚型）积分每增加一个单位发生预后不加重的可能性是发生预后加重可能性的76.8%，表明相对其他证候，肝郁脾虚型的预后要好；静脉曲张程度，每增加一个等级发生预后加重的可能性是发生预后不加重可能性的1.835倍；总胆红素对预后有影响，总胆红素含量的增高，引起预后不良的可能性是预后良好的可能性的1.502倍，同样是反映预后加重的一个因素^［20］。

可见，主证候判识一方面可以用于肝炎后肝硬化辨证论治，也可以预测肝炎后肝硬化的预后。

肝炎后肝硬化病证复杂，除了上述分析的临床症状和体征直接反映出病情的轻重和演变，决定各证候的基本要素以外，还要考虑诸如年龄、性别、病程、病情分级，以及相关的实验室指标、影像学指标所反映出的病理变化等综合因素对证候分类的影响。运用多元逐步回归方法将8大类共38个自变量引入模型，分析结果发现，不同证候病机具有其病理生物学基础。肝实质细胞合成功能减退与肝硬化“正气虚损”的病机相关（阴虚与年龄正相关，阴虚、阳虚及气虚与载脂蛋白A1、气虚与前白蛋白负相关）；慢性炎症、肝实质损伤、肝内胆汁淤积与肝硬化湿热内蕴的病机相关；免疫功能异常紊乱与肝郁脾虚的病机相关；中医认为，肝硬化“瘀热蕴结”是继发于肝肾阴虚（本研究分析结果显示出二者均表现为与血小板数负相关），是“因虚致实”的病机变化。肝硬化中医证候病机可以通过疾病病理生物学指标变化的综合分析而获得“病-证相关”病理状态的部分还原；提示肝实质细胞合成功能减退、慢性炎症的肝实质损伤可能分别是肝硬化正气虚损、湿热内蕴证候病机的病态生物学基础^［21］。

迄今为止抗肝纤维化治疗的中药复方亦多为针对慢性乙型肝炎、肝硬化疾病的中医基本病机，结合临床经验，充分发挥中西医结合的思维优势，是注重分析疾病病理变化共性的综合治疗策略。如强肝软坚汤（由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、牡丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成，韩经寰等，1979年）、复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤等10味药物组成）、复方鳖甲软肝片（由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成）、扶正化瘀胶囊（虫草菌丝、桃仁、丹参及七叶胆等）等。这些有效方剂正是针对肝纤维化、肝硬化“气虚血瘀”的中医基本病机，采用益气养阴、活血化瘀这一基本治法进行药物组方的^［22-24］。