第二章 肝硬化
第一节 肝硬化
肝硬化（liver cirrhosis，LC）是临床上常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用造成的弥漫性肝脏损害。病理解剖学上显示有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维间隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形，质地越来越硬，逐渐发展为肝硬化。假小叶形成是肝硬化的重要病理标志，如果致病原因未被去除，病理过程继续发生，早期肝硬化（代偿期肝硬化）则逐渐进展为晚期肝硬化（失代偿期肝硬化）。肝硬化临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，常常累及多个系统，晚期常出现上消化道出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征、继发性感染等并发症。
【病因学】
引起肝硬化的病因很多，大致可分为以下几类。
目前在中国，病毒性肝炎尤其是慢性乙型、丙型肝炎是引起门静脉性肝硬化的主要因素。
长期大量酗酒是欧美国家肝硬化的最常见原因，在我国约为10%，但近年来有升高趋势。病毒性肝炎患者酗酒会加速肝硬化的形成与发展。
肥胖或体重极度下降、糖尿病、高甘油三酯血症、空回肠分流术、营养不良等也是肝硬化的直接或间接病因。
自身免疫性肝病最终可发展为肝硬化。
长期或反复接触含砷杀虫剂、四氯化碳、黄磷、三氯甲烷等，或长期使用某些药物如双醋酚汀、异烟肼、辛可芬、四环素、甲氨蝶呤、甲基多巴，可产生中毒性或药物性肝炎，进而导致肝硬化。黄曲霉素也可使肝细胞发生中毒损害，引起肝硬化。
慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎可使肝内长期淤血缺氧，引起肝细胞坏死和纤维化，称淤血性肝硬化，也称为心源性肝硬化。
如血色病和肝豆状核变性（亦称Wilson病）等可发展至肝硬化。
肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细胞有损害作用，久之可发生肝硬化，肝内胆汁淤积所致者称原发性胆汁性肝硬化，由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。
中华枝睾吸虫、血吸虫等引起的寄生虫病是流行区肝硬化的重要病因。
部分肝硬化原因不明，称为隐源性肝硬化。
【病理分类】
肝硬化因病因、炎症程度以及病情发展的不同，可呈现不同的病理类型，目前仍多采用1974年国际肝胆会议所确定的病理分类，按结节大小、形态分为4型。
结节大小比较均匀，一般在3～5mm，最大不超过1cm，纤维间隔较细，假小叶大小一致，此型肝硬化最多见。
结节较粗大且大小不均，直径一般在1～3cm，以大结节为主，最大直径可达3～5cm，结节由多个小叶构成，纤维间隔宽窄不一，一般较宽，假小叶大小不等，此型肝硬化多由大片肝坏死引起。
为上述二型的混合型，大结节和小结节比例大致相等，此型肝硬化亦甚多见。
又称再生结节不明显性肝硬化，其特点为纤维增生显著，向小叶内延伸，然肝小叶并不完全被分隔；纤维组织可包绕多个肝小叶，形成较大的多小叶结节，结节内再生不明显，此型的病因在我国主要为血吸虫病。
【临床表现】
疲倦乏力。
常有食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，与肝功能障碍和门静脉高压有关，使胃肠道梗阻性充血而分泌与吸收功能发生紊乱所致，晚期出现腹水或消化道出血（见上消化道出血节）。
消瘦、贫血，有各种维生素缺乏症，如夜盲、皮肤粗糙、毛囊角化、舌光滑、口角炎、阴囊炎、脂溢性皮炎、指甲苍白或呈匙状、多发性神经炎等。
出血倾向多见，由凝血因子缺乏及脾功能亢进血小板减少而引起皮肤黏膜出现出血点或瘀斑、鼻出血、牙龈出血，女性常有月经过多，脾功能亢进时，对血细胞的生成产生抑制作用及对血细胞的破坏增加，使红细胞、白细胞和血小板减少，贫血可因铁、叶酸和维生素B12缺乏引起，溶血性贫血可因脾功能亢进引起，病情较轻，临床不易辨认，肝炎肝硬化还可合并再生障碍性贫血以及血液病，如血小板增多症，各种白血病等。骨髓检查有助于各种贫血的鉴别，高球蛋白血症时可能有浆细胞的增生，慢性肝衰竭时骨髓增生活跃，血色病患者骨髓中可有过量的含铁血黄素，罕见的病例可出现有棘红细胞贫血。
失代偿期肝硬化患者中约半数血氧饱和度降低，氧分压下降。不合并原发性心肺疾病的肝硬化患者由于肺血管异常而出现的动脉氧合不足、动脉低氧血症、发绀、杵状指等综合征称为肝肺综合征，临床上主要表现肝硬化伴发绀、杵状指。
可有黄疸，可能由于溶血引起，但多数因肝细胞功能障碍对胆红素不能摄取或不能结合、排泌等所致，若肝细胞有炎症坏死，黄疸加深，可达68.4～85.5μmol/L以上，甚至达342.0μmol/L。
正常时肝细胞能将胡萝卜素转为维生素A，由于肝功能减退，在食用大量胡萝卜素的水果或蔬菜时，出现胡萝卜素血症，皮肤、手掌、足心呈黄色。
典型蜘蛛痣的形状是中央隆起3～5mm，周围直径2～3mm，称体部，该部温度较周围高3℃；周围呈血管网，称为爪，每个爪的分支如放大20倍，可以看出有6～7个小分支，蜘蛛痣大小不等，多种多样，初发者可仅1mm大小，特点是鲜红色，血流方向为自中央流向四周，用大头针尖压体部，周围血管网即消失，较大的蜘蛛痣中央可有搏动，望诊、触诊均能证实。蜘蛛痣的好发部位是面、颈、手部，其次为胸、臂、背等处，极少见于口唇、耳、甲床、黏膜；脐以下更少见，原因尚不清楚，蜘蛛痣在正常女性可以发生，但如大而典型则多为肝病引起，男性患者出现蜘蛛痣对肝病更有诊断意义。
一般在大小鱼际，该处皮肤发红，重者各指尖端甚至掌心部均发红，因这些部位动、静脉吻合支比较集中，同样表现也可以出现在类风湿性关节炎及妊娠。
原理同蜘蛛痣，多发生于面部及下肢，呈细分支状，色鲜红。
可有白色横纹（Muehrcke line），Terry曾描述肝硬化的白指甲。
面色多黝黑污秽无光泽，可能由于继发性肾上腺皮质功能减退，或肝脏不能代谢黑色素细胞刺激素所致，除面部外，手掌纹理及皮肤皱褶处也可有色素沉着。
女性月经紊乱，男性性欲减退、阳痿、睾丸萎缩及男性乳房女性化。
肝硬化合并糖尿病比非肝硬化者高，肝功能损害严重时还可出现低血糖，进食可缓解。
是肝硬化常见的现象，醛固酮增多，易引起排钾，利尿药的应用，常造成电解质紊乱而产生低血钾，若有呕吐、腹泻可致大量失钾，肾小管回吸收钾的功能较差，而回吸收钠的能力较强，有碱中毒时，已处于严重缺钾状态，肾小管仍可排除大量钾，使细胞内外的pH梯度增加，细胞内的K+与细胞外的H+交换，使细胞内的pH降低，易引起氨的吸收而诱发肝性脑病。
水肿和腹水可引起稀释性低钠血症；利尿药的应用可引起缺钠性低钠血症，是肝硬化常见的现象。
肝硬化时肝脾的大小、硬度和平滑度，随病情的早晚而不同。肝脏性质与肝内脂肪浸润多少，肝细胞再生与结缔组织增生和收缩的程度有关。早期肝大，表面光滑，中等硬度，肋下1～3cm；晚期缩小，坚硬，表面结节状不平，边锐利，肋下不能触及时，剑突下多可触到，一般无压痛，如有炎症存在可有压痛。大部分患者有脾大，可在肋下触及，一般2cm以上，晚期可肿大平脐，有时为巨脾，无压痛，表面光滑，若伴脾周围炎或脾栓塞时可有压痛。
腹水的出现常提示肝硬化已进入晚期，是失代偿的表现（见肝硬化腹水节）。
腹水患者伴胸腔积液者不少见，约5%～10%，多为右侧，双侧者较少，单纯左侧胸腔积液者少见，胸腔积液发生的原因，可能有低蛋白血症；奇静脉半奇静脉开放，压力增高；肝淋巴流增加导致胸膜淋巴管扩张、淤积、破裂，使淋巴液外溢；腹腔压力增高，膈肌腱索变薄形成孔道，则腹水流入胸腔，但因肝硬化时抵抗力下降，应警惕结核性感染导致的胸膜炎。
如出现嗜睡、兴奋和木僵等症状，病情严重时会发生肝性脑病（见肝性脑病节）。
【辅助检查】
在脾功能亢进时，全血细胞减少，白细胞减少，常在4.0×109/L以下，血小板多在50×109/L以下，多数病例呈正常细胞性贫血，少数病例可为大细胞性贫血。
有黄疸时尿胆红素/尿胆原阳性。
腹水为漏出液，比重1.018以下，李凡它试验阴性，细胞数100×106/L以下，蛋白定量少于25g/L。
肝脏功能很复杂，临床检验方法很多，但还难以反映全部功能状态，各种化验结果需结合临床表现及其他检查综合分析。
（1）反映蛋白代谢的试验：①血浆蛋白测定 白蛋白可<30g/L以下（正常值：35～55g/L），球蛋白可>40g/L（正常值：20～30g/L），白蛋白和球蛋白的比例倒置，比值一般为0.5～0.7，多小于1（正常值：1.3∶1～2.5∶1）。②肝性脑病时，血氨测定 血氨可以升高，正常血氨为34～100μmol/L。
（2）胆红素代谢试验：肝功能代偿期多不出现黄疸，失代偿期约半数以上患者出现黄疸，有活动性肝炎存在或胆管梗阻时，直接胆红素增高及总胆红素增高。
（3）血清酶学检查：肝硬化时，常有ALT和AST（GPT，GOT）升高，反映肝细胞损害的程度，代偿期肝硬化或不伴有活动性炎症的肝硬化可不升高。单胺氧化酶（MAO）与胶原代谢有关，其活性可以反映肝纤维化形成过程及程度，如肝内轻度纤维化，其活性大致正常，若肝内有明显的纤维形成，MAO活性升高，肝硬化约80%以上升高，亚急性重症肝炎及慢性肝炎活动期MAO亦增高，肝脏以外的疾病如糖尿病、甲状腺功能亢进、肢端肥大症、进行性硬皮病、心力衰竭、肝淤血以及小儿骨组织增生，老年动脉硬化症时也可以升高，肝硬化患者纤维化形成过程已处于静止或瘢痕期，由于成纤维活力不明显，MAO可以正常。肝硬化失代偿期血清胆碱酯酶ChE活力常明显下降，其下降程度与血清白蛋白相平行，此酶反映肝脏贮备能力，若明显降低提示预后不良。
（4）凝血酶原时间测定：早期肝硬化的血浆凝血酶原多正常，而晚期活动性肝硬化和肝细胞严重损害时，则明显延长，若经维生素K治疗不能纠正者，提示预后欠佳。
（5）血清腺苷脱氨酶（ADA）测定：ADA是反映肝损害的一个良好指标，大体与ALT一致，反映肝病的残存病变较ALT为优，诸多报道证明ADA活性与肝纤维化程度有关，肝纤维化突出特征是成纤维细胞数增加及细胞合成胶原的能力增强，核酸代谢加速而引起ADA（核酸分解酶）活性增加，因此ADA测定对肝纤维化的诊断有价值。
（6）血清Ⅲ型前胶原肽（P-Ⅲ-P）测定：近年来认为测定血清P-Ⅲ-P是目前诊断肝纤维化最好的指标，其水平与肝组织病理所见纤维化程度呈正相关，其正常值为（0.64±0.11）U/ml。
（7）血清透明质酸（HA）测定：HA是近年受注意的较好反映肝内间质细胞合成功能的重要指标，在肝脏受损后，在严重肝纤维化时，影响门腔静脉分流，使带入肝内需清除的HA减少，更增加了血中HA浓度，HA测定反映了肝纤维化的不同环节。
（8）β脯氨酸羟化酶（IRβ-pH）测定：肝病慢性化时，先导致肝纤维化进而肝硬化。研究证明，羟脯氨酸仅存于胶原中，为胶原组成部分，并在维持胶原空间结构上有重要作用，它源于脯氨酸羟化，而IRβ-pH则为胶原合成的关键酶，肝纤维化时其活性及含量均明显升高，故对诊断肝纤维化是一个较好的指标。
（9）色素排泄试验：吲哚青绿（ICG）是一种色素，注入人体后迅速与血浆白蛋白结合，由肝细胞摄取排入胆汁，不经肾排出，不参与肠肝循环，静脉注射0.5mg/kg，15分钟后取血测定其潴留率，正常值为7.83%±4.31%，肝硬化时潴留率明显增高可达20%以上，本试验比BSP更敏感，副作用有恶心、呕吐、头痛或荨麻疹等占1.68%。
（10）血清胆固醇、胆固醇酯及胆酸测定：肝硬化严重时胆固醇酯减少，代偿期或病变不重时，血清胆固醇正常或偏低，少数增高，同时空腹或餐后血清结合胆酸均高于正常值，由于肝病时胆酸代谢紊乱，肝细胞不能有效地摄取经肠肝循环而重吸收的胆酸，从而血中胆酸增高；或因门-腔分流，从小肠吸收的胆盐，一过性地溢入体循环，而使血清内结合胆酸升高，有作者认为此试验诊断肝硬化较为敏感。
（11）甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原PIVKA-Ⅱ、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）等肿瘤标志物在肝细胞发生炎症坏死和肝细胞再生时可能升高，在肝硬化和肝癌时有些指标会显著升高。
可发现肝脏表面轮廓不规则、肝裂增宽、各叶比例失调、肝实质回声不均匀、肝内结节状等肝硬化特征性改变。此外，还可发现腹水、食管胃底静脉曲张、门静脉增宽、脾大等肝外表现。然而，其对早期肝硬化不够敏感，且对纤维化的诊断难以定量。
比传统的肝脏穿刺更为安全和准确，确定诊断同时可了解肝硬化的组织学类型及肝细胞受损和结缔组织形成的程度，但如果取材过少，可有假阴性。
是诊断肝硬化的可靠方法之一，可直接观察肝表面，典型者可见肝表面结节状，腹壁静脉曲张及脾大，还可以在直视下行肝穿刺取活组织检查，对于临床不能确诊的病例经此项检查可确诊，并可以发现早期病变。
食管静脉曲张时，曲张静脉高出黏膜，钡剂于黏膜上分布不均出现虫蚀样或蚯蚓样充盈缺损，纵行黏膜皱襞增宽，胃底静脉曲张时，钡剂呈菊花样充盈缺损。
可直接观察食管，胃有无静脉曲张，并了解其曲张程度和范围，有助于对上消化道出血的鉴别诊断，通过胃镜检查静脉曲张的正确率较食管X线钡餐检查为高。
肝脏弹性测定是最近几年发展起来的技术，其利用超声技术、通过肝脏组织对低频超声震动波反射而来的弹性数值来评估肝脏的硬度，弹性数值越大，表示肝组织质地越硬，纤维化程度越严重。与肝组织活检相比，其优点是覆盖面积大，降低了取样误差，然而对早期肝纤维化的诊断准确性有待进一步评估，且易受ALT、肝脏炎症、肥胖、腹水、肋间隙狭窄影响。此外，肝脏弹性测定对于肝硬化时门静脉高压和大的食管静脉曲张也有诊断价值。
B超引导下肝脏穿刺或腹腔镜取出的肝组织，应用组织病理学方法检查被认为是诊断肝硬化的标准，能对肝脏炎症、纤维化程度进行半定量分析，且有助于不明原因肝硬化确定病因。肝组织活检的缺点是可能导致取样误差。研究显示，肝组织活检标本长度为15mm或25mm时，组织学分级的准确性分别为65%和75%。然而对于原因不明、肝功能代偿期及肝纤维化程度尚未明确的患者，肝组织活检是必要的。对于已经出现明显肝硬化表现，如腹水、影像学提示肝脏缩小且呈结节状改变时，肝组织活检并不必需。行肝穿刺活检术的患者需警惕并发症的发生，其主要为疼痛和低血压，一般发生于穿刺后2小时内。严重出血的病死率为1/12 000～1/10 000，在肝硬化者中发生的可能性更高。对于凝血功能障碍或血小板计数<70×109/L时，如要行肝穿刺活检，最好补充血液制品。另外，行肝穿刺前1周应停用阿司匹林或其他抗血小板凝集药物。
【并发症】
肝硬化常见并发症有肝性脑病、原发性肝癌、肝肾综合征、门静脉血栓形成、肝肺综合征、腹水、腹腔感染等。肝硬化患者往往因并发症而死亡，上消化道出血、肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。
【诊断】
肝硬化的病因诊断复杂，需要根据患者的流行病学特点、病史及临床表现、实验室检查参考本书和其他参考书有关章节进行相应的检查和必要的排查，已明确诊断和协助预后判断。
临床上对于失代偿期肝硬化诊断不难，肝硬化的早期诊断有一定难度。
慢性肝炎病史及症状可供参考，如有典型蜘蛛痣、肝掌应高度怀疑，肝质地较硬或不平滑及（或）脾大>2cm，质硬，而无其他原因解释，是诊断早期肝硬化的依据，肝功能可以正常，蛋白电泳或可异常，单氨氧化酶，血清P-Ⅲ-P升高有助诊断，必要时肝穿病理检查或腹腔镜检查以利确诊。
症状、体征、化验皆有较显著的表现，如腹水、食管静脉曲张、明显脾大有脾功能亢进及各项肝功能检查异常等，不难诊断，但有时需与其他疾病鉴别。
【肝功能评估】
对肝功能评估目前最常用且重要的方法是Child-Pugh（CP）分级和终末期肝病模型。
见表1-2-1。
代偿期一般属CP分级A级，失代偿期一般属CP分级B、C级。
CP A、B、C级的生存预期分别为15～20年、4～14年、1～3年，其1年生存率分别为100%、80%、45%。随着CP分级的加重，其围术期病死率明显增高，分别为10%、30%、80%。
用于预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的3个月病死率，现已被器官共享互联网络（UNOS）用作肝脏分配的量化指标。MELD评分=9.57×log（肌酐，mg/dl）+3.78×log（胆红素，mg/dl）+11.2×log（INR）+6.43。MELD积分范围从6（较轻）到40（极差）范围对应于90%至7%的3个月生存率。MELD指数大于12，就应被列入肝移植名单；MELD积分越高，手术紧迫性愈高，愈应提前。
【鉴别诊断】
与血液病、代谢性疾病的肝脾大鉴别。必要时做肝活检。
应确定腹水的程度和性质，与其他原因引起的腹水鉴别。肝硬化腹水为漏出液，血清腹水白蛋白梯度（serum ascites albumin gradient，SAAG）>11g/L；合并自发性腹膜炎为渗出液，以中性粒细胞增多为主，但SAAG仍大于11g/L。结核性腹膜炎为渗出液伴腹水腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）增高。肿瘤性腹水比重介于渗出液和漏出液之间，腹水乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）/血LDH>1，可找到肿瘤细胞。结核性和肿瘤性腹水SAAG<11g/L。腹水检查不能明确诊断时，可做腹腔镜检查，常可明确诊断。
【治疗】
一旦病因明确，进行有效的病因治疗是阻止肝硬化发展的最有效措施。
对已经硬化的肝脏目前无特效药，不宜滥用药物，否则将加重肝脏负担而适得其反。肝硬化的一般治疗包括以下几个方面：
维生素C、维生素E及B族维生素有改善肝细胞代谢，防止脂肪性变和保护肝细胞的作用，亦可服用干酵母。酌情补充维生素K、维生素B12和叶酸。
如水飞蓟宾（水飞蓟素）、还原型谷胱甘肽、1，6-二磷酸果糖等。
肝纤维化是肝硬化发生及进展的关键环节，但是，现有的抗纤维化西药和中药对于晚期肝硬化治疗作用有限，均不能完全逆转和恢复肝脏的正常结构和功能。根据患者病情和经济承受能力选择一两种抗纤维化药物是有益的，过度应用会加重肝脏负担。
对于晚期肝硬化患者，预防和及时治疗并发症可以延长患者生命、增加生活质量。
【预防】
肝硬化的病因复杂，一旦病因明确就应当立即采取相应的预防措施。最常见的为病毒性肝炎，在我国病毒性肝炎发病率较高，因此预防病毒性肝炎极为重要，注意卫生，严格器械消毒，严格筛选献血员，以及肝炎疫苗预防注射等均属重要的措施。节制饮酒，合理的营养，避免应用损害肝脏的药物也应注意，已发现的肝硬化患者，应予以适当保护措施，如适当减轻劳动强度，防止并发症的出现，维持健康和延长寿命。停止对肝脏有损害作用的药物、积极治疗糖尿病等代谢性疾病，对预防肝硬化的发生都是必要的。
合理饮食对于提高患者生存质量、减少并发症、延长患者生命很重要。饮食应富于营养，易于消化吸收，一般以高热量、高蛋白质、维生素丰富而可口的食物为宜。脂肪含量不宜过多，但不必限制过严。有腹水时饮食宜少盐，目前有人主张不必无盐饮食，因影响食欲反而得不偿失。肝功损害显著或血氨偏高有发生肝性脑病倾向者应暂时限制蛋白质的摄入，应禁酒和避免进食粗糙及坚硬性食物。
（王昌源）
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