第三节　中国新生儿疾病筛查的历史与现状

国际新生儿疾病筛查的蓬勃发展，也引起了中国科学家与临床医师的重视。1981年，原上海第二医科大学附属新华医院和上海市儿科医学研究所陈瑞冠教授等人，在学习与掌握了国外新生儿疾病筛查技术后，开始了中国新生儿疾病筛查道路的探索。他们以项目形式对新生儿先天性甲状腺功能减退症（CH）、苯丙酮尿症（PKU）和半乳糖血症（GAL）三种遗传代谢病进行筛查。1983年首次报告了31 862例新生儿疾病筛查结果。CH发病率为1∶6309，PKU发病率为1∶15 930，未发现半乳糖血症。1982年，武汉同济医院儿科的王慕逖教授等建立了放射免疫测定干血滴纸片TSH的方法并开展了CH的筛查工作。

1982—1985年，原北京医科大学（现北京大学医学部）第一医院左启华教授等，组织了包括浙江省等11省市的PKU筛查协作组，共筛查新生儿约20万人，PKU发病率为1∶16 500。

PKU患儿的治疗主要是服用低苯丙氨酸饮食，而小婴儿主要服用低苯丙氨酸奶粉。20世纪80年代，进口低苯丙氨酸奶粉费用昂贵，家长难以接受。上海市儿科医学研究所经多年研究，于1986年成功研制生产国产低苯丙氨酸奶粉，为中国PKU患儿的治疗及为今后大规模PKU筛查奠定了基础。20世纪90年代初期，原北京医科大学也成功研制一款PKU低苯丙氨酸治疗奶粉及其他治疗辅食，大大丰富了PKU患儿的饮食。

中国的科学家与临床医师，对新生儿疾病筛查检测技术也进行了很多探索。1986年，上海市儿科医学研究所改良Guthrie细菌抑制法，在PKU筛查试剂中添加青霉素酶，用于消除青霉素族引起的细菌抑制环干扰，提高了实验准确性与可靠性，在国内外得到普遍推广。1988年，上海儿科医学研究所在PKU患者中鉴别出首例四氢生物蝶呤（BH₄）缺乏引起的非经典型PKU，建立了高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）方法进行尿蝶呤谱分析，开展了BH₄缺乏的筛查、诊断与治疗。

中国的新生儿疾病筛查，除了自己的探索与创新之外，也一直保持与国际的合作，不断引进与消化、吸收新的新生儿疾病筛查技术与方法。1992—1993年，原卫生部（现国家卫生和计划生育委员会）与世界卫生组织（WHO）合作，在北京、上海、天津、成都、广州、济南、沈阳7个城市，开展对CH和PKU的筛查。1996年，与芬兰合作，在上海、江西、河南、天津和湖南5省市，开始为期3年的第Ⅰ期合作项目。项目提供新生儿疾病筛查实验室设备，开展专业技术人员培训，建立新生儿疾病筛查网络，并开展CH与PKU的筛查。至2004年，参与项目合作的五个中心累计筛查新生儿130万例，确诊CH 512例；PKU 80例，湖南省CH发病率为1∶1562，明显高于当时全国平均水平。Ⅰ期合作非常成功，不仅增进了中国与芬兰两国的新生儿疾病筛查技术交流与合作，也推动了项目地区的新生儿疾病筛查工作。2006年中芬第Ⅱ期新生儿疾病筛查合作项目启动，选择在黑龙江、辽宁、湖北、广西、陕西、青海、贵州7个省区开展，为期5年。总目标：2010年住院分娩的新生儿疾病筛查率达到50%以上。到2011年项目结束评估时，大多数省区已完成目标要求。

中国新生儿疾病筛查起步于20世纪80年代，但真正进入快速发展阶段是在20世纪的90年代中期以后，1994年《中华人民共和国母婴保健法》颁布，该法第一次提出了“逐步开展新生儿疾病筛查”，使开展新生儿疾病筛查工作有了根本的法律保障。在《母婴保健法》颁布后不久，1995年原卫生部就着手起草《新生儿疾病筛查管理办法》，曾多次组织专家进行讨论修改，并征求各省市卫生部门意见。经过十年的实践，原卫生部在总结经验的基础上，于2009年出台了《新生儿疾病筛查管理办法》，该办法对各级卫生行政部门、新生儿疾病筛查中心和医疗机构的职责作了明确规定。原卫生部负责全国新生儿疾病筛查的监督管理工作，可根据医疗需求、技术发展状况、组织与管理需要等实际情况，制定全国新生儿疾病筛查工作规划和技术规范。各省市卫生行政部门负责本行政区域的新生儿疾病筛查的监督管理工作，建立新生儿疾病筛查管理网络，组织医疗机构开展新生儿疾病筛查工作。规范了全国新生儿疾病筛查工作。也进一步推动了全国新生儿疾病筛查的深入开展。2009年，原卫生部组织专家制定了《全国新生儿疾病筛查工作规划》，就新生儿疾病筛查工作的指导思想、基本原则、工作重点和目标以及保障体系的建设，新生儿疾病筛查的管理与考核评估作了明确规定。强调知情同意原则、尊重个人意愿原则。提出到2012年以省为单位初步建立新生儿疾病筛查服务网络，东、中、西部地区筛查率分别达到90%、50%和40%。到2015年，以省为单位建立覆盖全地区，布局合理的新生儿疾病筛查网络。东、中、西部地区筛查率分别达到95%、80%、60%。

1992—1997年，北京、上海、天津、沈阳、济南、南京、广州、成都8大城市110万例新生儿疾病筛查结果显示，CH发病率为1∶5465；南京发病率最高，为1∶4588，沈阳发病率最低，为1∶36 251。PKU发病率为1∶14 767，北京市发病率最高，为1∶11 379，成都市发病率最低，为1∶38 933。

2002年，原卫生部与中国残疾人联合会制定了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002—2010）》，该行动计划将新生儿疾病筛查作为出生缺陷三级预防措施在全国推广。

一个家庭如果有一个CH或PKU等疾病致残的孩子，这个家庭不仅永远失去了幸福，还会背上沉重的经济与精神负担。1998年，原卫生部组织专家从卫生经济学的角度对新生儿疾病筛查进行了成本-效益分析。研究结果表明，患儿一生用于医疗、护理、教育的费用是新生儿疾病筛查投入费用的3.7倍，充分说明新生儿疾病筛查不仅具有显著的社会效益，而且也具有良好的经济效益。

中国的新生儿疾病筛查取得了举世瞩目的成就，这其中各级医疗保健机构、新生儿筛查学组及从事新生儿疾病筛查的专业技术人员功不可没。原卫生部临床检验中心作为全国新生儿疾病筛查实验室质量控制与监督、评估的最高机构，自1988年开始，对全国16个省市的18个新生儿疾病筛查中心实验室进行实验室能力对比检验（质量控制），其项目为苯丙氨酸（phe）和促甲状腺素（TSH），共开展三次，每次三个批号的质控血片，发现室间质控与室内质控均存在一定问题，并提出了改进措施。1997年受原卫生部妇幼司委托，对江西省、湖南省、河南省、天津市妇幼保健院新生儿疾病筛查实验室实施室内质量评估。1998年对全国所有新生儿疾病筛查实验室组织室间质量评价。至目前，已开展三次全国新生儿疾病筛查实验室间质量评价与新进展研讨会，促进了全国新生儿疾病筛查实验室检测质量的提高。全国参加新生儿疾病筛查实验室室间质量评价的单位从1993年7家上升到2008年的158家。

1999年9月，在贵州省贵阳市召开了第一届全国新生儿疾病筛查学术交流会议，成立了中华预防医学会儿童保健分会首届新生儿筛查学组，组长为顾学范、王丽瑛。2003年在山东青岛召开了第二届全国新生儿疾病筛查学术交流会，2004年9月，新生儿筛查学组在上海换届改选，组长为赵正言，副组长为杨艳玲、王治国。2007年、2010年、2012年分别在浙江杭州、广西桂林和湖南长沙召开了全国新生儿疾病筛查新进展研讨会。每次大会均邀请了国内外著名新生儿疾病筛查专家作主题演讲报告，传递国际新生儿疾病筛查新技术、新方法，参会人员一届比一届多，新生儿疾病筛查专业技术队伍越来越壮大。2012年，中华预防医学会新成立了出生缺陷预防与控制专业委员会，经过该委员会与儿童保健学分会协商，认为新生儿筛查学组的工作，主要是通过在新生儿中筛查先天性遗传代谢病来达到降低出生缺陷的发生率，以提高出生人口的素质，是出生缺陷预防体系的重要一环。因此，新生儿筛查学组划归出生缺陷预防与控制专业委员会领导。2012年10月17日，在湖南长沙进行了新一届新生儿遗传代谢病学组的换届改选，组长为赵正言，副组长为顾学范、王治国、杨艳玲、罗小平、江剑辉。

随着新生儿疾病筛查在全国逐渐开展与普及，针对参与单位多，涉及人员广，流程环节复杂，患儿诊治、随访规范不一等情况，原卫生部于2004年组织全国新生儿疾病筛查专家制定了《新生儿疾病筛查技术规范》，其内容涵盖了筛查血片采集技术规范、筛查实验室检测技术规范、PKU和CH诊治技术规范、新生儿疾病筛查追访与管理技术规范。经过6年的实践，原卫生部于2010年再次组织新生儿疾病筛查，专家对《新生儿疾病筛查技术规范》进行了修订再版。这些技术规范的实施，大大促进了全国新生疾病筛查质量的提高。

中国台湾省、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区等地区新生儿疾病筛查分别起步于20世纪80年代。中国台湾省于1981年启动新生儿疾病筛查项目，1985年开始筛查5种疾病（CH、PKU、高胱氨酸尿症（homocystinuria，HCU）、GAL、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症（Glucuse-6-Phosphate Dehydrogenase，G-6-PD缺乏症）），2006年又增加另外7种疾病，分别为甲基丙二酸血症（methylmaloni cacidemia）、枫糖尿症、中链辅酶A脱氢酶缺乏症、戊二酸血症Ⅰ型、异戊酸血症、庞贝症（Pompe disease）及法布瑞症。2000年开始应用串联质谱技术筛查20种遗传代谢病。全省有三个筛查中心，年筛查30万新生儿。

中国香港特别行政区于1982年开始探索CH的筛查，1984年全面开始CH与G-6-PD的筛查，以后筛查病种不断增加。2000年后也开始应用串联质谱技术筛查新生儿遗传代谢病。

中国澳门特别行政区每年约有3200～3500名新生儿出生，从2004年9月起，与上海儿科医学研究所合作，将新生儿疾病筛查血样本直接送至上海检测，目前筛查的四种疾病为：CH、PKU、CAH、G-6-PD。

遗传代谢病（IMD）发病机制复杂，临床表现多样且缺乏特异性，确诊依赖于对患儿血、尿及其他体液中特异性异常代谢物质的实验室生化分析。自1966年Tanaka等应用气相色谱-质谱联用技术（Gas Chromatograph-Mass Spectrometer-computer，GC-MS）诊断首例异戊酸血症后，通过不断改进，已成为对IMD高危儿童筛查及诊断的重要手段，它可同时检测有机酸、氨基酸、糖类和核酸的碱基，一次能筛查多种IMD，灵敏度及准确度均高。我国北京、上海、武汉于20世纪末率先引进GC-MS技术，应用于临床高危儿童的筛查。此后，其他城市也相继开始使用此项技术，各地阳性检出率相似，为8.26%～10.4%。

虽然GC-MS能对大多数遗传代谢病进行高危筛查诊断，但如果用于新生儿群体筛查，分析成本高，耗时长。串联质谱分析技术（MS-MS）一次能筛查出氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常及有机酸血症等30余种遗传代谢病，每次分析只需2分钟，大大提高了筛查效率，实现了从“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”，及从“一滴血检测2种疾病”到“一滴血检测30余种疾病”的根本转变。

2003年，上海儿科医学研究所开始应用串联质谱技术开展新生儿遗传代谢症筛查。2005年后至目前，浙江、广州等地相继开展应用串联质谱技术用于新生儿遗传代谢病的群体筛查，上海已累计筛查了40余万例、浙江70余万例，已筛查出数百例遗传代谢病患儿。绝大多数患儿得到了有效治疗，身心发育良好。

（赵正言 曹　彬）