第一节　支气管哮喘

（一）定义

支气管哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，其定义包括呼吸道症状随时间而强度变化的喘息、气短、胸闷与咳嗽，伴随不同程度的呼气气流受限。

（二）诊断标准

1.症状

反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

2.体征

发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。

4.症状不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：

（1）支气管激发试验或运动试验阳性。

（2）支气管舒张试验阳性：即1秒钟用力呼气容积（forced expiratory volume，FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值>200ml。

（3）最大呼气流量（peak expiratory flow，PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%。

5.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽

哮喘病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断（表1～表3）。

哮喘病情控制水平的分级：有助于指导临床治疗以取得更好的哮喘控制。

（三）治疗原则和常用药物

1.治疗原则

哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状，解除气流受限和改善低氧血症。治疗策略见表4～表5。

哮喘病情的分级和长期治疗方案（5岁以上患者）：

长期治疗方案的确定：哮喘的治疗要根据病情及治疗反应制定个体化的长期治疗方案。治疗哮喘的药物分为控制药物（糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂）和缓解药物（如速效β2受体激动药等）。控制药物需要长期使用，缓解药物按需使用。哮喘患者长期治疗方案可分为5步（表5）。对于初诊哮喘患者可选择第2步治疗方案，若哮喘患者病情较重，直接选择第3步治疗方案。如果治疗方案不能使哮喘得到控制，应升级治疗直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可以降级治疗。常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系见表6。

哮喘病情控制分级治疗方案（用于5岁以上患者）：

2.常用药物

（1）吸入用药物：

通过吸入途径可使药物直接进入气道，比口服所需药物剂量小，且不良反应少。

沙丁胺醇气雾剂：

本品为选择性β2受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2-受体，有较强的支气管扩张作用。

【用法用量】吸入：每次吸入0.14～0.28mg，即1～2揿，必要时可每隔4～8小时吸入一次，但24小时内最多不宜超过8揿。

【PK/PD】峰浓度出现于吸入后的3～4小时，平均半衰期为4.6小时，48小时从尿排出77.5%～96.8%，代谢物和原形物各半。

【相互作用】同时应用其他肾上腺素受体激动剂者，其作用可增加，不良反应也可能加重；并用茶碱类药时，可增加松弛支气管平滑肌的作用，也可能增加不良反应。

【注意事项】过量中毒的早期表现：胸痛、头晕、持续且严重的头痛、严重高血压、持续恶心呕吐、持续心悸、情绪烦躁不安等。反复过量使用偶可引起支气管痉挛，如有发生，应立即停用并调整治疗方案。

沙美特罗替卡松或布地奈德福莫特罗粉吸入剂：

本品为吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的复方制剂。

【用法用量】吸入：成年人（18岁及以上）：1～2吸/次，一日2次。病情严重者达到4吸/次，一日2次。青少年（12～17岁）：1～2吸/次，一日2次。当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。每日总剂量通常不需要超过8吸，但可暂时使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状或症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。

【PK/PD】对健康成年受试者给予本品后，丙酸氟替卡松会在1～2小时后达到血浆峰浓度，而沙美特罗的血浆峰浓度约在5分钟后达到。在4～11岁哮喘患儿中，每天两次使用准纳器给予50mg和100mg丙酸氟替卡松吸入干粉后20～40分钟，检测丙酸氟替卡松的浓度，其血浆浓度很低，其范围为0pg/ml到88pg/ml（大约血浆样本的80%）。50mg和100mg剂量水平的丙酸氟替卡松平均血浆峰浓度分别为5pg/ml和8pg/ml。

【注意事项】在停用本品时需要逐渐减少剂量，不能突然停止使用。任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期、高剂量使用时。这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能的全身作用包括：肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼。福莫特罗过量很可能导致β2-受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸和心动过速、低血压、代谢性酸中毒、低钾血症和高血糖症也会发生；可给予支持治疗和对症治疗。布地奈德急性过量时，即使极大过量，也不会有临床问题。

布地奈德粉吸入剂：

为吸入糖皮质激素。

【用法用量】见表7

在重度哮喘和哮喘加重期时，每天剂量分3～4次给予可能对某些患者有益，当哮喘控制后，所有患者都能减量至最低有效维持剂量。

【PK/PD】经都保吸入给药后，沉积到肺里的药物约为标定量的25%～35%，约相当于pMDI的2倍。吸入单剂布地奈德800μg后，30分钟内达最大血药浓度约4nmol/L。

【注意事项】吸入后用清水漱口，避免通过黏膜吸收入血，出现全身反应。

（2）口服用药：

当无法吸入给药时应口服给药，但口服制剂全身不良反应的发生频率比吸入途径更高。口服治疗哮喘的药物包括β2受体激动药、糖皮质激素、茶碱及白三烯受体拮抗药。

1）β2受体激动药

特布他林

【用法用量】口服：开始1～2周，一次1.25mg（半片），一日2～3次。以后可加至一次2.5mg（一片），一日3次。

【PK/PD】口服生物利用度为（15±6）%，约30分钟出现平喘作用，有效血药浓度为3μg/ml，血浆蛋白结合率约为25%。2～4小时作用达高峰，持续4～7小时。

【相互作用】①并用其他肾上腺素受体激动剂可使疗效增加，但不良反应也可能加重。②并用茶碱类药可增加疗效，但心悸等不良反应也可能加重。③非选择性β受体阻滞剂（包括滴眼剂）可部分或全部抑制该药的作用。④β受体激动剂可能会引起低钾血症，同时使用黄嘌呤衍生物、类固醇和利尿剂会加重这种作用。

【注意事项】①少数病例有手指震颤、头痛、心悸及胃肠障碍。口服5mg时手指震颤发生率可达20%～33%。②甲状腺功能亢进、冠心病、高血压、糖尿病患者慎用。③大剂量应用可使有癫痫病史的患者发生酮症酸中毒。④长期应用可形成耐药，疗效降低。

2）糖皮质激素

甲泼尼龙：属合成的糖皮质激素。

【用法用量】口服：急重症哮喘患者成人40～50mg，一日一次。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5日）内停药；有糖皮质激素依赖倾向者应延长给药时间，在控制哮喘症状后逐步减少用量。

【PK/PD】在体内胆碱酯酶迅速将本品水解为游离的甲泼尼龙，之后甲泼尼龙与白蛋白及可的松转运蛋白形成弱的、可解离的结合型甲泼尼，其中结合型甲泼尼龙约为40%～90%。以20分钟静脉滴注甲泼尼龙30mg/kg，或以30～60分钟静脉滴注甲泼尼龙1g，约15分钟后血浆峰浓度接近20μg/ml。静脉推注甲泼尼龙40mg，约25分钟后血浆峰浓度达到42～47μg/100ml。肌肉推注甲泼尼龙40mg，约120分钟后血浆峰浓度达到34μg/100ml。肌内注射后的血浆峰浓度低于静脉注射，但肌内注射后血浆药物水平持续时间较长，因此两种给药方法可给予等量的甲泼尼龙。甲泼尼龙经肝脏代谢，主要代谢产物为20-羟基甲泼尼龙和20-羟基-6-甲泼尼龙，这些代谢产物以葡萄糖醛酸盐、硫酸盐和非结合型化合物的形式随尿液排出。静脉注射14C标记的甲泼尼龙，96小时后在尿液中可回收75%总放射活性，5天后在粪便中可回收9%，20%的放射活性存在于胆汁内。

【相互作用】①非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。②可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。③氨鲁米特能抑制肾上腺皮质功能，加速地塞米松的代谢，使其半衰期缩短2倍。④与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化，长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。⑤与蛋白质同化激素合用，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。⑥与制酸药合用，可减少泼尼松或地塞米松的吸收。⑦与抗胆碱能药长期合用，可致眼压增高。

【注意事项】糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。静脉迅速给予大剂量本品可能发生全身性的过敏反应，包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀及荨麻疹、气短、胸闷、喘鸣。

3）茶碱类

茶碱缓释片

【用法用量】口服：本品不可压碎或咀嚼。成人或12岁以上儿童，起始剂量为0.1～0.2g（1～2片），一日2次，早、晚用100ml温开水送服。剂量视病情和疗效调整，但日量不超过0.9g（9片），分2次服用。

【PK/PD】口服易被吸收，血药浓度达峰时间为4～7小时。T1/2：新生儿（6个月内）>24小时，小儿（6月以上）（3.7±1.1）小时，成人（不吸烟并无哮喘者）（8.7±2.2）小时，吸烟者（一日吸1～2包）4～5小时。本品主要在肝脏代谢，由尿排出，其中约10%为原形物。

【相互作用】①地尔硫䓬、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。②西咪替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性。③某些抗生素，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。

【注意事项】茶碱的毒性常出现在血清浓度为15～20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等；当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常；血清中茶碱超过40μg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，随乳汁排出，孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。

4）白三烯受体拮抗药

孟鲁司特

【用法用量】每日一次，每次一片（10mg）。哮喘患者应在睡前服用。季节性过敏性鼻炎患者可根据自身的情况在需要时服药。

【PK/PD】口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg薄膜包衣片后，血浆药物浓度于3小时（Tmax）达到峰值浓度（Cmax）。平均口服生物利用度为64%。

【相互作用】①本品不对下列药物产生有临床意义的药代动力学影响：茶碱、泼尼松、甲泼尼龙、口服避孕药（炔雌醇/炔诺酮35/1）、特非那定、地高辛和华法林。②在合并使用苯巴比妥的患者中，孟鲁司特的血浆浓度—时间曲线下面积（AUC）减少大约40%。但是不推荐调整本品的使用剂量。

【注意事项】单用支气管扩张剂不能有效控制的哮喘患者，可在治疗方案中加入本品，一旦有临床治疗反应（一般出现在首剂用药后）根据患者的耐受情况，可将支气管扩张剂剂量减少。对接受吸入皮质类固醇治疗的哮喘患者加用本品后，可根据患者的耐受情况适当减少皮质类固醇的剂量。应在医疗监护下逐渐减量。某些患者可逐渐减量直至完全停用吸入皮质类固醇。

（3）注射用药：

急性重症哮喘可以致命，因此必须及时全力治疗。患者应该给予氧疗，通过大容量储雾罐或溶液雾化器吸入沙丁胺醇或特布他林及异丙托溴铵（在出现威胁生命特征时应使用溶液雾化器），并给予全身性糖皮质激素。

1）茶碱：

对近24小时内未用过茶碱类药物的患者，负荷剂量为4～6mg/kg，维持剂量为0.6～0.8mg/kg，需静脉滴注或缓慢静脉注射（注意事项等见茶碱缓释片）。

2）糖皮质激素：

对重症可能危及生命的哮喘患者，应及时选择静脉途径大剂量给药，如成人给予氢化可的松琥珀酸钠（400～1000mg/d）或甲泼尼龙琥珀酸钠（80～160mg/d）；儿童患者则根据体重适当调整剂量。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5日）内停药；有糖皮质激素依赖倾向者应延长给药时间，在控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少用量。