第六章　剂量、分次和照射体积等物理因素对组织损伤的作用

第一节　概述

使用放射线照射肿瘤时，常常不可避免地照射到肿瘤周围的正常组织。随着处方剂量的提高或单次照射剂量的加大，周围正常组织受到的等效生物剂量也会相应增加，导致放射并发症的发生。

正常组织放射并发症是指照射后造成器官或组织的某种损伤，是肿瘤的放射治疗过程中表现出的副反应，是放疗毒性的体现。不同部位肿瘤放疗引起的副反应差异较大，应分别研究讨论。总体上讲，影响放疗并发症的因素主要包括以下几个方面：

人体正常组织受自我稳定机制调控，在正常情况下，细胞的数量处于稳定状态，细胞的生死维持着精确的平衡。当某种因素造成细胞丢失，并使群体失去平衡时，正常组织将在自我调控机制作用下，加速再群体化，以迅速补充缺损。根据正常组织的不同生物学特性及对照射的不同反应性，将其分为早反应组织和晚反应组织两大类。早反应组织包括皮肤、黏膜、小肠上皮细胞等，其特点是构成早反应组织的细胞更新很快，因而照射以后损伤很快表现出来，通常在治疗开始后90天内发生，经过适当的治疗或休息，可以在数周至3个月之内消退，一般仅暂时性影响功能，为可复性反应。这类组织的特征剂量（α/β比）通常较高，受损伤后以活跃增殖来维持组织中细胞数量稳定，修复损伤。晚反应组织如肺、肾、脊髓、脑等，其特点是细胞群体增殖很慢，增殖层的细胞在数周甚至一年或者更长时间也不进行自我更新（如神经组织），因而损伤很晚才会表现出来，通常在放射治疗开始90天之后发生或在急性放射毒副作用持续超过90天之后。晚反应组织α/β比较低，最突出的特征之一是病变的进行性。实验研究结果显示，人体组织中，早反应组织和晚反应组织对同样条件下照射的反应各不相同。大部分肿瘤组织属于早反应组织，其放射生物学特点与早反应正常组织相仿。

不同器官即使接受了相同剂量的照射，在出现并发症的程度和时间上有着显著的区别，其主要原因一方面来自于电离辐射对正常组织细胞DNA损伤的修复与器官放射敏感性的差异。DNA是辐射杀伤的主要靶分子，射线可引起DNA蛋白质交联、单链断裂和双链断裂，从而造成细胞的损伤；另一方面，组织损伤时，不仅要考虑细胞死亡本身，而且要考虑由细胞死亡带来的组织连锁反应，这就需要由组织的结构和动力学两个参数来解释为什么由具有相同放射敏感性细胞组成的两种组织在反应时间和严重性方面存在着重要差别。

不论是根治性放疗，还是姑息性放疗，都要求在给予肿瘤区域高剂量的同时，尽量减少其周围正常组织的受量，从而提高肿瘤放射治疗的增益比（因某种治疗技术得到的肿瘤控制率与周围正常组织损伤率之比，该值正比于两者所受的剂量之比）。动物实验和临床放射治疗的实践均证明，肿瘤控制概率和正常组织的放射反应（并发症）概率随剂量的变化而变化。

正常组织的耐受剂量分为两种：临床医生所能接受的、造成组织或器官某种损伤的最小和最大剂量。最小的损伤剂量为TD_5/5，表明在所有用标准治疗条件的肿瘤患者中，治疗后5年因放射治疗造成严重放射损伤的患者不超过5%；最大的损伤剂量为TD_50/5，表示在所有用标准治疗条件的肿瘤患者中，治疗后5年因放射治疗造成严重放射损伤的患者不超过50%。Emami B等列举了放射治疗中20余种正常组织的耐受剂量，详见附录一。

利用TD_5/5和TD_50/5表现正常组织耐受剂量的模式，在普通外照射时代较为常用，这是由于照射野内的正常组织可能有大部分甚至全部体积受到相对均匀剂量的照射。随着适形和调强技术的普及，正常组织表现出的损伤与一定体积范围内受到的不均匀剂量照射明显相关。这就要求医生和物理师不仅要关注正常组织的耐受剂量，更要关注这些剂量在正常组织中是如何分布的，即“剂量-体积”因素。

除了辐射剂量，正常器官受照射的体积因子是影响生物效应的另一个极其重要的因素。一方面，由于肿瘤克隆原细胞数随肿瘤体积的增加而增多，对于给定的剂量水平，治愈率将随体积的增加而减少；另一方面，照射范围的增加，有可能使重要组织或器官卷入照射野的体积增大，放射并发症概率增加。发生正常组织放射并发症的概率依赖于组织的放射生物学类型：“并型”组织或“串型”组织。“并型”组织的放射并发症概率主要受照射体积和平均剂量的影响；“串型”组织的放射并发症概率主要决定于最大剂量。美国医学物理师协会（AAPM）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）发起了名为“临床工作中正常组织效应定量分析”（Quantitative normal tissue models in the clinic，QUANTEC）的研究项目，联合75名医学博士、放射物理师和统计学专家历经三年时间，总结了18种人体正常器官在肿瘤放射治疗中出现放射并发症的剂量-体积关系，为临床医生和物理师设计合理、优质的放疗方案提供了参考依据。QUANTEC给出的常见正常组织剂量-体积限值参见本书附录三。

早在1988年，Withers等就发现早反应组织和晚反应组织在分次放射治疗效应上的差别。如图6-1-1所示，当分次剂量如方案A加大到如方案B，经过总剂量C的照射后，早反应组织生物效应的差异对分次剂量的改变不太敏感（阴影区域面积较小），而晚反应组织细胞存活率在A、B两种方案间的差异（阴影面积）较大，说明晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感。根据Fowler公式也可以看出，单次照射剂量越大，生物效应则越大，对于晚反应组织尤为如此。这提示我们在施行单次大剂量照射如体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）时，若无法保证体位固定及施照技术的精度，由此带来的正常组织损伤可能比由此带来的肿瘤控制获益影响更大，可能反而降低了治疗增益比。

图6-1-1　不同分次剂量方案对早反应组织、晚反应组织带来的生物效应差异

对于肿瘤放射治疗，特别是对增殖率较高且效应快者，使用每次较小剂量可以取得较大的治疗比。分次剂量逐步下降，使晚反应组织能耐受的总剂量逐步上升，从而能够在相同的晚反应组织损伤水平情况下获得较佳的肿瘤局部控制率。