第二节　照射剂量-受照体积

在放射治疗中最重要的效应是杀灭个体肿瘤细胞。从肿瘤角度考虑的细胞存活分数能判断一个治疗方案是成功还是失败，但在正常组织中并非如此简单，需要考虑到受照射正常组织的功能性结构及受照射剂量分布特点。

判断正常组织对射线的耐受性，必须考虑克隆源性细胞能否维持足以保持脏器功能正常运行的成熟细胞数。克隆源性细胞的存活和脏器功能的丢失与否有赖于该组织的结构组成。基于上述理论，提出了正常组织由功能性亚单元（functional subunits，FSU）组成的假设。该假设认为，正常组织正是由这些FSU来表达其功能并表现出对射线的响应。有些器官的FSU是离散的，有其特定的形态结构，与组织功能的关系也是清楚的，并只能通过位于FSU中的克隆原细胞实现其再群体化（如肾组织中的肾元、肝的小叶甚至肺的肺泡）。对于另外一些器官，在其组织内FSU没有明确的解剖学界线，FSU无法通过生物组织结构来定义，而只能从经验出发，定义为可通过单一存活克隆原细胞进行再群体化的一个小体积单位，此类组织包括皮肤、黏膜和脊髓。

这两种类型的组织——结构明确或不明确的FSU对射线的反应差别很大。结构明确的FSU，其存活有赖于在该结构中一个或更多的克隆源性细胞的存活。虽然这些组织有很多数量的FSU，但每个FSU都是和相邻的FSU互不依赖的一个自我控制的小实体。一个组织的存活就有赖于这些克隆源性细胞的数量和放射敏感性。存活的克隆源性细胞不能从一个FSU迁移到另一个FSU，因为每个FSU是独立存在的，低剂量就能消灭其中的克隆源性细胞。例如每个肾都是由大量的相对小的FSU所组成，每个FSU都是一个有自我完整结构而又独立于其邻居的小实体，因而照射后一个肾单位的存活有赖于其至少还有一个存活的克隆源性细胞，即有赖于每个肾单位的初始肾小管细胞数及其放射敏感性。由于FSU相对较小，在低剂量照射后克隆源性细胞就会被完全清除，这就是肾脏对射线耐受低的原因。那些具有类似肾脏一样（即结构清楚而又不是来自邻近组织再群体化）的FSU，可能由有分杈树枝样的管和血管系统所形成，并最后终止于“终端结构”（小叶或间质细胞），从外观上可称之为结构是独立的。具有这种组织结构的脏器有肺、肝和分泌脏器，其中至少有一部分的放射耐受性是低的。

对于结构不明确的FSU，那些被照射清除后能再增殖或成为“未被辨认的”FSU的克隆源性细胞，并不集中于某一个特定的FSU。这些克隆源性细胞可以从一个FSU迁移到另一个FSU以使被清除的FSU再群体化。例如一个被暴露的皮肤面积的再上皮化，可以由被暴露面积内的存活克隆源性细胞所产生或是由邻近部位的克隆源性细胞迁移进入所形成。

上述基于FSU的组织分类法对有些组织不全适用如小肠隐窝，其组织结构上有明确的亚单位，但实际上存活的隐窝细胞可以也确实从一个隐窝移向另一个隐窝，使其相邻的被清除的隐窝再群体化。

无论在上述哪种情况下，由辐射引起的器官损伤都可以被分成三个等级：等级1为单一个体细胞的死亡；等级2为FSU的破坏；等级3为器官功能的丧失。高等级器官功能的丧失直接源于相邻低等级的损伤表现，即器官功能的丧失源于FSU的破坏而非单一个体细胞的死亡，并由此直接表现为临床并发症。

基于FSU理论，可以将正常器官的组织功能与FSU的关系分为三类：

第一类被称为“串型或关键元模型（serial or critical element model）”，认为正常组织中的每一个FSU对于组织的功能表达都是至关重要的。任何一个FSU被破坏，组织功能都可能受损或者表现出并发症。此类器官如脊髓、晶状体，一个局部小体积受到高剂量照射后，即可造成人体部分功能受损。因此，此类器官被称为“串型器官”。在放疗计划设计过程中，需要关注落在组织上的最大点剂量（D_max）或者小体积范围内的剂量（如ICRU83号报告中推荐使用的D_2%，即器官2%相对体积范围内受到的最高剂量）不超过限值。比如Kirkpatrick报道在常规分割剂量照射下，脊髓D_max小于54Gy和61Gy所带来的脊髓病变的风险分别小于1%和10%，QUANTEC标准对这一剂量限值给到50Gy，而国内放疗临床医生则通常执行着更严格的限值标准（颈及胸上段脊髓D_max<45Gy）。从NTCP模型的角度来说，此类串型器官表现出小体积效应，所对应的体积效应因子n的值趋近于0。

第二类被称为“并型量子或积分响应模型（parallel quantal or integral response model）”，认为组织中存在一个FSU冗余库或称为功能性储备单元。当FSU冗余库被完全破坏后并发症才会表现出来。这种模型也通常借用“组织救援单位（tissue rescue unit）”的概念，将存活的克隆源性细胞和功能性存活联系在一起，其定义是“保持组织最低功能所需的最低FSU数量”。该模型假设组织内TRU的数量与克隆源性细胞成比例，而每个FSU中含有固定数量的克隆源性细胞，并且FSU可以通过一个亚单位内的存活克隆源性细胞的再群体化而形成，因此也可以说组织救援单位的数量与FSU的数量成正比，组织功能与FSU存活数量直接相关。符合此类模型的典型器官是肺、肝和肾，其FSU所对应的组织通常被认为是呼吸性细支气管和肺泡小管（肺）、肝小叶（肝）和肾元（肾）。此类器官被称为“并型器官”，在放疗计划设计过程中需要关注一定体积范围内接受到的剂量分布情况，比如V_20Gy≥30%（即接收到20Gy以上剂量照射的肺体积大于等于双侧全肺总体积的30%）被视为放射性肺炎风险超过20%的显著性剂量-体积预测因子。此类并型器官表现出大体积效应，所对应的体积效应因子n的值趋近于1。

第三类被称为“分级响应模型（graded response model）”。与前两类不同，该模型假设器官的功能可以出现局部丧失，其局部并发症的严重程度取决于该局部FSU的受损比例，如脑组织、皮肤、直肠壁等。

在适形调强放疗中，正常组织所能耐受的总剂量，一方面取决于剂量分次方案，更重要或者更多情况下取决于器官被照射体积及剂量分布情况。从上述功能性亚单元理论出发来解释正常组织并发症，则组织中FSU的空间排列成为关键的因素。FSU是串型排列的，就像一串链子，每个环节的完整性关系到器官的功能，都有导致临床可见综合征的可能性。脊髓是最明显的例子，它的特殊功能受链状排列的特异节段控制，由于冲动必须沿着这条索状结构传递，因此任何环节上关键细胞的死亡都将导致复杂的器官衰竭，符合第一类“串型或关键元模型”。Van Der Kogel的研究揭示了大鼠耐受剂量和脊髓受照射长度之间的关系：在长度较短的时候，低于1cm的照射范围内，白质坏死的耐受剂量和受照射的脊髓长度有很强的相关性，而晚期的血管损伤和脊髓长度关系较弱。增加数厘米后，耐受几乎和受照射长度没有关系。这基本上可以从线性排列的功能亚单元预测出来，无论1个、2个、3个还是更多链被移除，这个链都被损伤了。

相反，那些FSU不是链状的组织则显示逐级的剂量效应，散布于照射体积内的存活克隆源性细胞可使损伤愈合，从而在低损伤水平不显示体积效应。这也大致适用于皮肤和黏膜，从放射生物角度考虑也不期望发生体积效应。但实际上也不完全如此，当一个较大区域发生溃疡时，损伤恢复时间的延长加上感染机会的增加，将使大体积照射后组织的承受力差于同样损伤程度的小体积照射。换言之，尽管皮肤反应的严重程度并不一定完全取决于受照区域，但由于组织的恢复是来自照射区域内散布的存活克隆源性细胞的再生，故组织的耐受力不强。因此在临床实际存在着体积效应。

正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）是建立在剂量-体积关系上的一种数学模型，可以通过调整模型参数描述不同正常器官在接受一定照射剂量后出现放射治疗并发症的概率，从而对放射治疗毒性反应进行预测，也可据此对不同的放射治疗方案进行生物效应的量化对比。大量的研究工作借助NTCP对放疗临床及放射物理学数据进行分析以优化放疗方案、了解正常器官生物学特性。从目前放疗计划系统的生物优化模块以及文献中常见的NTCP模型包括Lyman-Kutcher-Burman（LKB）模型、Logit-EUD模型、Schultheiss模型、Poisson-EUD模型、Källman模型和Parallel模型。

LKB模型是应用最为广泛的NTCP模型。Lyman首先提出了S形剂量效应（sigmoid dose response，SDR）积分模型，用来描述正常组织全部或部分体积受到均匀剂量D照射后的剂量效应，表示为式6-2-1和式6-2-2。

式中，TD₅₀（1）为全部体积受照射时引起某种器官出现50%并发症概率所需的剂量，m为剂量响应曲线斜率因子。随着适形和调强技术的发展，正常组织受量不均匀程度增加，Kutcher、Burman和Lyman相继提出了两种剂量-体积直方图化简算法对原有SDR模型进行了改进，即等效体积法［effective volume reduction scheme，式（6-2-3）~（6-2-6）］和等效剂量法［effective dose reduction scheme，式（6-2-7）~（6-2-8）］：

n为体积效应因子，体积效应与n成正比，n值越大（接近于1）体积效应越大，n值越小（接近于0）体积效应越小。大体积效应意味着NTCP更多地依赖于整个体积内受照时的平均剂量，对应于“并型”组织和器官；小体积效应意味着NTCP应该用受照体积内最大剂量计算，对应于“串型”组织和器官。v_ij和D_ij是将患者i的积分DVH转化为微分形式后对应的第j个体积单元和该体积单元接受的照射剂量。太大的剂量-体积分割单元（如10Gy/单元）不足以准确描述器官的剂量-体积信息，而过细的分割（如1cGy/单元）增加了计算量且并不会对参数拟合和NTCP计算结果产生影响。Dawson推荐j介于50和150之间。式6-2-1~式6-2-8表述LKB是一个f［TD₅₀（1），n，m；（D_ij，v_ij）］结构的三参数加剂量-体积信息的概率模型。Moiseenko对比了等效体积和等效剂量两种DVH化简方法，认为相比于等效体积方法，等效剂量法对于器官内的剂量分布变化更不敏感。

Schultheiss首先提出了描述均匀照射下剂量D与NTCP关系的逻辑模型：

TD₅₀（1）和k是模型参数，前者意义与LKB模型中的TD₅₀（1）相同，后者为斜率因子。考虑到非均匀照射下的计算，用式6-2-8描述的等效均匀剂量（effective uniform dose，EUD）替换均匀剂量D，以此引入体积效应因子n和患者i的DVH信息，就形成了Logit-EUD模型，可用于非均匀照射下正常组织并发症概率的计算。

Schultheiss模型是一个直接针对非均匀照射的积分概率模型，如式6-2-10。假设患者i的某正常器官由N个足够小的子单元构成，每个子单元接受到的照射剂量可视为均匀剂量，第一步按式6-2-9计算子单元j的NTCP值，代入式6-2-10计算整个器官的NTCP值。Schultheiss模型仅有两个参数：TD₅₀（1）和k。

Källman提出了描述均匀剂量照射下剂量D和NTCP关系的泊松概率模型：

TD₅₀（1）和γ是模型参数，与Logit-EUD模型相似，考虑到非均匀照射下的计算，用式6-2-8描述的EUD替换均匀剂量D，以此引入体积效应因子n和患者i的DVH信息，就形成了Poisson-EUD模型，可用于非均匀照射下正常组织并发症概率的计算。

与Schultheiss模型相同，Källman模型同样是直接针对非均匀照射情况，假设患者i的某正常器官由N个足够小的子单元构成，每个子单元接受到的照射剂量可视为均匀剂量，第一步按式6-2-11计算子单元j的NTCP值，代入式6-2-12计算整个器官的NTCP值。Källman模型有3个参数：TD₅₀（1），γ和s。

Parallel模型综合了Wolbarst，Niemierko和Jackson提出的理论，假设正常器官是由并型结构的FSU构成，仅当大量FSU被破坏且超过功能储备分布（functional reserve distribution）描述的阈值时，器官才表现出并发症。对于典型的串型器官，以该模型理论将其假设为仅有一个FSU组成，只要该FSU受到破坏，整个器官就可能表现出并发症。Jackson指出，当FSU数量较大时，整个器官的损伤更近似于FSU的平均损伤。因此我们猜测Parallel模型对于描述典型的串型器官可能存在一定误差或者局限性，这有待进一步研究。对于患者i，

Parallel模型包括4个参数：d_1/2表示导致50%FSU被破坏的照射剂量；k为斜率因子，体现了FSU在d_1/2剂量照射下出现损伤的增长率；V₅₀和σ_v分别描述功能储备的平均值及其宽度。

Burman应用Lyman提出的并发症概率模型，在Emami给出的各器官临床耐受剂量的基础上，通过曲线拟合和观察的方法，给出了27种正常器官在接受全体积均匀照射的情况下出现29种并发症的NTCP模型参数（TD₅₀（1），n，m）。这一结果沿用至今，被一些商业计划系统的生物学评估模块所引用。然而随着精确放射治疗技术的发展，多数正常器官受到的是部分体积非均匀照射，继续沿用Burman给出的参数来预测并发症或者以此对放疗方案作出量化评估，其准确性必将受到影响。这就要求我们在临床观察和数据分析的基础上，建立具有群体针对性的NTCP模型，即拟合新的模型参数，以充分发挥NTCP模型在预测并发症和量化评估放射治疗计划方面的作用。

NTCP模型表现出了良好的预测能力，也为放疗医生和物理师对比不同治疗方案提供了一个量化的评价标准。然而用单纯数学手段解决复杂的生物学问题时，常会因其局限性而出现偏差，而且上述传统NTCP模型的提出多在20世纪八九十年代，导致其在现阶段的使用也存在着一定的局限性，特别是在个体化放疗领域，传统的NTCP模型仅能面向单一患者群体描述器官受量与并发症关系，无法体现“量体裁衣”的个体化放疗思想。一方面，NTCP值的计算完全基于器官受到的最终剂量-体积信息，无法区分这些剂量是如何累加得到的，也就没法区别预测常规分割和非常规分割组的并发症概率，而临床经验表明，不同剂量分割方案将显著影响正常组织损伤概率；另一方面，在拟合NTCP模型参数或预测放射治疗并发症时，其结果与并发症的表现时间密切相关，同一患者的并发症表现情况及严重程度会因随访时间的不同而出现变化，这就直接影响了参数拟合过程中似然函数的表达；再一方面，上述传统NTCP仅描述正常组织接受辐射的剂量-体积与并发症概率的关系，未能考虑其他个体因素对并发症表现产生的影响。

面对上述三方面局限，有学者对传统NTCP模型做出了改进：针对分次剂量不同的情况，可以将NTCP模型与线性二次（linear-quadratic，L-Q）模型相结合，引入α/β因子作为另一个模型参数，对剂量因子进行校正。以预测直肠损伤的NTCP模型为例，Marzi和Tucker均用该方法对NTCP模型进行改进，同时拟合了描述直肠生物学特性的α/β值。将该α/β值代入改进后的NTCP模型，就可以将放射治疗计划中的物理剂量转换成患者吸收的生物剂量，消除了不同分次剂量治疗带来的生物学差异，提高了NTCP模型预测并发症的精度。

针对随访时间对NTCP模型的影响，Tucker提出了一种混合的NTCP模型。在现有模型的基础上引入新的模型参数μ和σ构成“对数正态分布”函数对潜在时间建模，由此患者i在时间τ表现并发症对似然函数的贡献变为NTCP与时间概率密度函数f（τ）的乘积，若在时间τ未表现并发症，则贡献为1-NTCP·f（τ）。该方法改变了传统NTCP模型必须指定某一并发症观察点的局限，允许将并发症表现时间不同的患者纳入同一组进行分析，使NTCP模型在描述并发症与辐射剂量关系的同时，引入表达时间因素，拓展了NTCP模型的功能和包含的信息量。

传统意义上的NTCP模型只能描述正常器官受到照射的剂量-体积因子与并发症概率间的关系，而大量研究数据及临床经验证实，并发症的出现与其他因素有着显著相关性，比如患者自身因素（是否有吸烟史、糖尿病史、手术史等）、化疗方案因素、病理分期因素等。这些因素的出现与否，在一定程度上显著影响着每一个患者个体是否出现放射治疗并发症的结果，使具有相同DVH曲线的患者可能表现出截然不同的并发症。Tucker等提出了一种广义的Lyman NTCP模型，该模型在传统模型3个参数的基础上，增加了剂量修正因子（dose-modifying factor），将“有否吸烟史”这一非剂量学因素引入NTCP模型，并通过分析一组非小细胞肺癌患者出现放射性肺炎的随访数据，拟合得到“有否吸烟史”对应的剂量修正因子。利用这一技术，就可以有针对性地根据患者的个体情况进行个体化的并发症概率预测，扩展了NTCP模型的应用领域。

上述3种针对NTCP模型的改进均着眼于先进的放疗技术对并发症的影响，通过增加模型参数、改变模型表达形式的方法，提高了NTCP模型预测放射治疗并发症的能力，是目前放射治疗领域的研究热点，具有广阔的前景。

Munley和Su先后利用人工神经网络对临床治疗数据进行了分类，使该神经网络经过训练后，可以针对相同的临床数据源预测放射性肺损伤；Thames等提出了一种用于并发症预测的集群模型（cluster model），提出并发症的表现不仅与正常器官受到的辐射剂量有关，而且与构成正常器官的功能子单元空间分布（集群）情况有关，并将器官按空间结构分为一维（如脊髓）、二维（如直肠壁）和三维（如肺）；El Naqa等提出利用交叉验证（cross-validation）技术在众多临床预后因素构成的海量数据中进行数据挖掘和建模，进而利用最密切相关的因素进行并发症预测，这体现了多因素引导下的并发症预测的思想；Valdagni等在分析临床数据的基础上，建立了预测前列腺癌放疗并发症的诺莫图（Nomo-gram），对可能引起并发症的多种因素进行加权量化，是一种降低预测精度但简便易行的方法；Deasy和Acosta均将并发症与解剖结构关联起来，分别从胸部正交投影图像和盆腔CT三维重建图像空间，标注了放射性肺炎和放射性直肠损伤的高危区域。Ospina等对比了随机森林（random Forest）方法与传统的NTCP模型在预测前列腺癌引起直肠晚期损伤中表现出的特点，结果显示这种基于二叉树理论的分类方法成功地将多种临床因素引入到并发症筛选过程中，与人工神经网络方法类似，可以有效地针对相同的临床数据源来预测并发症概率。

上述方法利用计算机信息处理技术，对临床数据和随访结果进行分析、分类，是计算机技术应用于临床医学的成功案例，为两个学科提供了一个交叉合作平台。

常见的正常组织剂量-体积限值详见本书附录一至五