第四节　治疗性全身照射的晚期毒性反应和防治

与事故性急性照射相似，造血系统对治疗性TBI非常敏感，淋巴细胞减少在照射剂量为0.5Gy时常见，0.3Gy照射时也可发生。随着淋巴细胞减少之后常发生的是中性粒细胞减少性和血小板减少，最后发生贫血。在4~6Gy TBI后很快就会发生淋巴细胞减少，随后通常在一周内发生中性粒细胞减少。照后3~4周中性粒细胞降至最低值。造血干细胞的再生取决于照射剂量，较高的剂量会导致更快速和更长时间的骨髓抑制。TBI后造血生长因子的应用理论上具有改变造血系统重建的潜能，但是在同种异体造血干细胞移植中证实应用造血生长因子增加GVHD和影响生存，因此目前是否常规使用造血生长因子是有争议的。

TBI的主要剂量限制性毒性是肺部疾病（限制性或阻塞性肺疾病），表现为照后早期的肺炎和远期的肺纤维化。TBI是特发性肺炎综合征和弥漫性肺泡出血的危险因素。TBI后肺部疾病的发生率很不一致，从10%到84%，甚至在预处理阶段未接受TBI治疗的患者中也会发生间质性肺炎。因为肺部疾病的发生发展受多种因素的影响，包括感染因素、移植物抗宿主病（GVHD）和患者的自身状态（如老年、体重较大、体表面积较大）。远期肺部疾病的发生率约为10%~26%，与潜在的肺功能不全、预处理方案、急性或慢性GVHD和预防措施、年龄、供者和受者的年龄及免疫耐受性、疾病分期以及遗传素质有关。当前，恰当的TBI技术使得肺部疾病的风险不再增加，但是问题的显著性仍是很明确的，TBI后间质性肺炎的死亡率高达60%~80%。TBI对间质性肺炎的特异性影响因素包括：总剂量、分次照射、剂量率、和肺的遮挡。既往的两个前瞻性随机对照临床研究发现，较高的总剂量与较高肺炎发生率相关，另外一个回顾性研究则发现在接受总剂量10Gy（分三天照射）的TBI照射中，肺部平均剂量超过9.4Gy，剂量率为0.3~0.8Gy/min，是发生致死性肺部病变的独立预后因素。还有临床实践发现总剂量低于7.5Gy时，肺炎的发生可以忽略。

相较于单次照射，分次照射的间质性肺炎的发生率和致死率都明显降低，甚至在分次照射时使用了较高的剂量率。这一结论在多个非随机临床研究和随机临床研究中被证实。另有研究发现，在总剂量低于10Gy时，不需要采用分次照射来降低肺毒性。采用超分割预防肺毒性的必要性尚不明确，比较来自同一研究机构的两个前瞻性单臂研究发现，采用传统分割（每次3Gy，总剂量12Gy，前后照射野，肺部遮挡）与超分割照射（每天两次，每次1.7Gy，超过3天达总剂量10.2Gy，平行对侧野，无肺部遮挡）肺毒性没有差别。

在单次TBI中，剂量率是肺炎的一个重要影响因素。大量的回顾性研究发现，降低剂量率（0.025~0.09Gy/min）可降低肺部并发症的发生，特别是在单次照射时。但是也有研究发现如果总剂量为12Gy，分6次照射，剂量率仍有影响，高剂量率导致间质性肺炎的发生率增加。

肺部遮挡也是TBI引起肺部病变的重要影响因素，有研究显示，肺部遮挡使间质性肺炎的发生由27%降至8%。对已发表的间质性肺炎数据进行多变量回归分析发现，在总剂量12Gy分次给予的情况下，肺部遮挡使照射剂量降低一半，间质性肺炎的发生率由11%降至2.3%。肺部遮挡在儿童患者中的获益更为明显，11Gy时为4.2%，12Gy时为25%。但是另有研究表明，如果采用10Gy的单次照射，通过肺部遮挡使肺部剂量降为6Gy和8Gy，两组的肺炎发生率没有差别，而6Gy组疾病复发风险增高。

肺功能检查如肺活量及弥散功能有助于有肺部症状或影像学异常患者的评估，肺功能检查的研究证实，在没有其他有害因素的情况下肺活量和弥散功能的损害效应与TBI剂量相关。有研究显示肺部遮挡对造血干细胞移植后1年的肺功能有较小但很有显著性差异的获益。目前尚无证据支持肺功能检查能改善成人造血干细胞移植后肺部疾病预后，因此不作为常规推荐。但是一些专家推荐以基线肺功能检查作为接受TBI儿童患者长期随访的一部分。

另外，戒烟对所有患者来说都是非常重要的，特别是发生肺损伤风险增高的患者。另有研究显示血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利可减轻TBI肺毒性反应。高剂量的类固醇激素（每天30~60mg泼尼松）可在24~48小时有效缓解急性肺炎的症状。

TBI的肝毒性主要为肝静脉阻塞性疾病（VOD），近年来又称之为肝血窦阻塞综合征（SOS），通常在造血细胞移植后一个月内发生，在高剂量照射的移植方案中，是引起并发症和死亡的主要原因。VOD/SOS的主要病理改变为肝血窦内皮细胞损伤，导致肝血窦阻塞，伴或不伴小静脉闭塞，而肝细胞损伤和肝血栓形成则是继发的晚期效应。VOD/SOS的临床表现为肝区疼痛、肝大、腹水、黄疸和体重增加。

VOD/SOS需要与胆汁淤积性药物损伤、GVHD相鉴别，肝穿刺活检是可靠的诊断方法，常可见肝静脉压的升高、特征性的肝血窦及中央静脉纤维化和伴随的肝细胞坏死。环磷酰胺、高剂量TBI（>14Gy）、白消安、吉妥单抗以及先前存在的伴随的肝脏疾病与VOD/SOS风险增加密切相关。

分次照射和降低剂量率可减少VOD/SOS的发生。采用分次照射可以降低VOD/SOS的发生率，有研究显示单次照射剂量超过10Gy与分次照射总剂量大于12Gy相比，VOD/SOS发生率更高。在采用单次照射时，剂量率起着重要作用，与剂量率0.18~1.20Gy/min时VOD/SOS发生率高达50%相比，VOD/SOS在剂量率≤0.07Gy/min时发生率明显降低。其他预防措施包括移植前准备阶段使用低分子肝素和熊去氧胆酸。

治疗措施包括溶解纤维蛋白抗血栓形成药物去纤维多核苷酸，通过经颈静脉门体静脉分流术降低血窦内的压力，对于严重的疾病，可以考虑肝移植。

由于对接受造血干细胞移植患者的严格筛选标准，造血干细胞移植后发生心血管损伤的情况相对较少。然而，在接受自体或异体干细胞移植的成人生存者中，2.4%~3%的死亡由心血管事件引起，这一比例超过预期。近年来的研究发现，TBI与成人心血管疾病的发生没有相关性。在采用血浆肌钙蛋白和脑钠肽水平、心电图以及超声心动图进行分析的几个前瞻性研究中，未发现既往健康个体在接受TBI后发生心功能不全的证据。但是有前瞻性研究发现，接受同种异体造血干细胞移植的儿童患者，在移植前和移植后5年，超声心动图显示的累计射血分数异常（<30%）分别为12%和26%。说明TBI与心功能异常采用单变量分析具有相关性，而采用多变量分析则无相关性；儿童接受TBI后，先前联合与不联合蒽环类药物治疗的5年累计心血管异常分别为26%和2%。近年来儿童癌症生存者大型研究发现，心脏照射剂量为5Gy，心血管死亡风险明显增加。接受TBI儿童远后心血管损伤增加的原因，可能是由于TBI造成的心血管疾病危险因子的提前发生（如高血压、血脂异常、糖尿病）所造成的损害效应，而不是电离辐射的直接心脏毒性。因此，需要谨慎地筛查接受造血干细胞移植的患者的心血管疾病风险因子，是否接受过TBI，以最小化远后的并发症和死亡率。

白内障是TBI最常见的并发症之一，患者可表现为无痛性视觉缺失和晶状体检查时发现晶状体混浊。单次照射是造血干细胞移植后白内障发生的最大独立风险因素。既往的研究发现单次TBI后8~10年，80%~100%的受照者发生了白内障，其中59%的患者需要手术治疗。分次照射可明显降低白内障的发生。有研究表明，采用分次照射，照后5年白内障发生率由39%降至13%。现有临床数据显示，分次TBI白内障的发生率为5%~30%，仅20%的患者需要手术治疗。

除了分次照射外，剂量率也是影响白内障的因素，高剂量率照射（>0.048Gy/min），白内障的发生率和严重程度均增加，有研究显示：接受TBI的患者，照后五年白内障的发生率在高剂量率组和低剂量率组分别为34%和12%。

影响白内障发生的其他非辐射因素包括糖皮质激素、GVHD和白消安的使用。眼部遮挡也可以减少白内障的发生，既往研究发现，因血液疾病骨髓移植前接受单次或分两次TBI的儿童，眼部遮挡与不遮挡白内障发生率分别为31%和90%。但是在治疗白血病时，不推荐眼部遮挡，因为有增加球后复发的风险。而在造血细胞移植治疗再生障碍性贫血和其他非肿瘤性疾病时，可以考虑眼部遮挡。

对有视觉损害及生活质量降低的白内障患者的治疗可采用超声乳化白内障吸出术，近年的数据显示这一治疗措施是安全和有效的，有经验的医生不良事件的发生率为1%，而有90%的机会达到术后20/40的视力。

TBI时常损伤唾液腺，尽管急性腮腺损伤是自限性的且可以给予抗炎药物进行治疗，长期唾液腺功能失调可导致口干，进而引起龋齿。有研究显示，接受同种异体造血干细胞移植的儿童，治疗性TBI作为预处理的一部分，发生唾液功能损害的风险为22%，而未接受TBI者的风险为1%。TBI后一年左右唾液流量可逐渐改善。一些研究发现分次照射可降低54%的唾液功能损害。毛果芸香碱可减轻TBI后的口腔干燥症状。

清除恶性细胞的预处理（包含或不包含TBI）与儿童的牙齿异常相关。一些研究的结果显示，采用化疗的预处理方案，牙齿异常的发生率较高，而TBI的预处理方案则有较高的唾液腺功能损伤。推荐移植前口腔专家的全面评估以最小化并发症的发生风险。

肾损伤作为骨髓移植后的主要远后并发症的报道不足，在早期的报道中，接受造血干细胞移植的急性淋巴细胞白血病患者肾功能障碍的发生率为35%，但近期的报道中，造血干细胞移植后的幸存者，肾功能障碍的发生率为17%。肾功能损伤可表现为各种综合征，包括特发性慢性肾病、肾病综合征、血栓性微血管病变和急性肾衰竭。其中和TBI最相关的综合征是血栓性微血管病变，表现为在造血干细胞移植后6~12个月出现肾炎、高血压、蛋白尿或贫血。由于造血细胞移植前、移植期间和移植后的恢复期存在多种可导致肾病的因素，如GVHD、巨细胞病毒或BK病毒感染、肾毒性药物如细胞毒性化疗药（阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、维甲酸、马法兰、放线菌素D、卡莫司汀）、抗生素（阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、万古霉素、两性霉素、氨基糖苷类）和免疫抑制剂，因此在造血干细胞移植后，区分是TBI所致肾功能障碍还是上述致肾损伤风险因素所致肾功能障碍是比较困难的，目前仅有少量研究发现肾功能障碍与TBI相关。

总剂量是TBI致肾损伤的最重要因素，有回顾性研究发现，GVHD与高剂量TBI（13.5Gy）与血清肌酐水平升高相关。分次照射可降低肾损伤的发生，既往研究显示，与分次TBI（12Gy分6次或14.4Gy分8次照射）严重的慢性肾衰竭发生率仅为0.8%相比，单次照射，全身剂量仅为7.5Gy，同种异体造血干细胞移植后严重的慢性肾衰竭明显增加（6.5%）。低剂量率和肾遮挡也有助于减少肾损伤的发生。

尽管目前没有治疗措施被证实可用于治疗造血干细胞移植相关性肾病，药物治疗（抗高血压药、皮质类固醇）、血浆置换、血液透析和肾移植是可以选择的治疗措施。具有预防糖尿病患者肾病的药物——血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利，在临床前研究发现可减低TBI所致肾病的风险。小规模的随机临床对照研究也发现卡托普利可减轻接受12Gy分次照射（肾剂量9.8Gy）患者的慢性肾衰竭。

甲状腺功能低下是造血干细胞移植后最常见的内分泌障碍，大多数患者的甲状腺功能低下是临床显性的，但是也有一部分患者表现为亚临床甲状腺功能低下（TSH升高、甲状腺素水平正常）和自身免疫性甲状腺功能低下。分次照射可明显减少甲状腺功能低下的发生。据报道，在单次TBI剂量为10Gy时，甲减的发生率高达90%。分次照射则可明显降低甲减的发生，多次分割照射时，总剂量为15Gy，甲减发生率为仅15%左右。最近的研究发现，全身照射时，较低的剂量与较低的甲减发生率不相关，提示该效应没有剂量阈值。对接受全身照射的患者，应监测甲减并发症的发生，及时给予激素补充治疗。

性腺功能在造血细胞移植和全身照射后常有改变。精子对射线极为敏感，有研究显示，性腺照射剂量超过7.5Gy，男孩的生育能力明显下降。尽管有个案报道全身照射后男性仍可生育的情况，但是大多数在造血细胞移植时接受全剂量照射的男性生育能力丧失。因此，对于将接受全身照射的男性，在治疗前应进行是否冷冻保留精子的咨询。青春期后的女性在接受TBI后可发生卵巢功能衰竭，也应考虑生殖细胞冻存咨询。

分次照射可以减少对性腺的影响，有研究显示，接受单次10Gy TBI后，71%的女性和83%的男性出现第二性征发育延迟，但是如果采用分次照射，则这一概率降低为49%和58%。如果青春期前接受分次照射，超过一半的女性能恢复正常生育能力。另有研究发现，接受造血干细胞移植的女性，特别是接受了TBI的女性，具有较高的自发性流产、早产和分娩低出生体重婴儿的风险。此外TBI还可导致男性性功能降低，但女性性功能通常不受影响。

成人TBI剂量为12Gy时，下丘脑垂体功能通常不受影响。受到TBI后几乎所有的儿童都经历了生长迟滞，TBI引起的生长迟滞可通过多种机制引起，包括生长激素缺乏和骨的直接受照导致的骨发育不良，其他因素包括GVHD、肝功能障碍以及白消安为基础的预处理方案等。接受TBI的儿童，生长激素缺乏的发生率约为30%~70%，如果先前接受过头颅的照射，发生率高达82%。年轻患者更容易受到生长损害的影响。单次照射较分次照射，更易于引起儿童生长受损。

生长激素补充被推荐用于生长激素缺乏的治疗，但是目前的随机对照研究并未证实能够使患者受益。

对TBI所致神经系统损伤的研究较少，据报道约60%的接受造血干细胞移植的成人有轻度到中度的神经认知损害，但是各研究的结论很不一致，一些研究则显示TBI没有造成任何认知问题。有研究发现约75%的接受移植的成人在移植前具有认知损害，先前的头颅照射、高剂量的阿糖胞苷以及鞘内注射化疗药物等都会导致认知损害。最近的一个多中心前瞻性研究发现，TBI为基础的预处理方案（相较于非TBI为基础的预处理方案）与成人认知损害没有相关性。接受TBI的儿童可能会有轻度的神经心理效应。这种效应在幼小的儿童，特别是3岁以下的儿童更为突出。而在年长的儿童，与成人类似，神经认知功能在TBI为基础的预处理方案组和非TBI为基础的预处理方案组无差异。另外，在年幼的儿童TBI为基础的预处理方案相较于非TBI为基础的预处理方案有更重的负性效应。最近的研究显示，损害的程度有统计学意义，但临床不明显（IQ减少3个点）。

除了轻度的认知效应，TBI对神经系统的其他损伤较少见。脊髓病变并不常见，但有报道在放射治疗区域TBI后出现脊髓病变，甚至在累计剂量在可耐受的范围内（45Gy）。与成人类似，接受TBI的儿童出现严重的甚至致命的神经损伤，通常与先前全脑接受18Gy放射治疗相关。因此，在此类情况下，累计照射剂量必须谨慎考虑。

接受造血干细胞移植的成人，TBI是精神错乱严重性的一个危险因素，但不是精神错乱发生的危险因素。接受造血干细胞移植的儿童，TBI是严重神经病变事件的危险因素之一，其他因素包括同种异体供体和急性GVHD。