第二节 中西医研究最新进展

一、诊断与鉴别诊断
(一)诊断

(参考2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会颁布的鹿特丹标准)[11]

1.稀发排卵或无排卵;

2.高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;

3.超声表现为多囊卵巢(一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2~9mm的卵泡,和(或)卵巢体积大于10ml)。

以上3条中符合2条,并排除其他疾病(如先天性肾上腺皮质增生、皮质醇增多症、分泌雄激素的肿瘤)。

临床上具体可根据以下几点诊断本病:

(1)临床表现:月经异常为主要症状[2]。月经异常可表现为月经稀发、闭经及不规则子宫出血。月经稀发即月经周期为35天~6个月。闭经有继发性闭经和原发性闭经,前者常见,后者少见。闭经前常有经量减少或月经稀发。不规则子宫出血即月经周期、经期或经量无规律性。应详细询问家族史,尤其是女性亲属的月经史及男性亲属的秃发情况。

(2)体格检查

一般体格检查:身高、体重、血压、腰围、臀围,第二性征正常,性毛生长。妇科检查常无异常。

1)高雄激素体征:高雄激素体征包括痤疮及性毛过多(多毛)。痤疮常位于额、双颊、鼻、下颌等部位。性毛包括阴毛、腋毛,性毛过多尤其见于阴毛,分布呈男性型,甚至下延至肛周,上及腹股沟或腹中线。多毛程度与血中雄激素水平不完全成正比。现国际上通用改良Ferriman-Galwey(mFG)评分对性毛多少进行评分,mFG评分涉及9个部位,分别为上唇、下巴、上胸部、上腹部、下腹部、上背部、下背部、上臂及大腿。mFG评分的切割值存在种族差异,而且切割值在3~8分之间波动范围很大,但基本认为黑人和白人之间无显著性差异[12]。李蓉等2007—2009年对我国10个省内10 120位生育年龄的妇女进行了一个大样本的多毛研究,结果95.5%的被研究者mFG评分<5分,建议将中国人多毛评分切割点定于> 4分可诊断为多毛;若简化为上唇、大腿及下腹3个关键部位,> 2分也可诊断多毛[13]

2)超重与肥胖:PCOS中肥胖的发生率约50%,常呈向心性肥胖。国际生命科学学会中国办事处中国肥胖问题工作组联合数据汇总分析协作组建议将BMI≥24定为超重,BMI≥28定为肥胖,女性腰围≥80cm被认为腹部脂肪集聚[14]

3)黑棘皮症:表现为局部皮肤出现或大或小的天鹅绒样、片状角化过度,呈灰棕色,多分布在颈后、腋下、外阴、腹股沟等皮肤皱褶处。

(3)辅助检查

1)激素检测

①基础性激素六项:月经周期第2~3天,上午10~11点,低脂饮食或空腹,安静状态下。一般FSH在正常范围,LH会持续异常升高,部分患者总睾酮(TT)升高,提示高雄激素血症。

②雄激素相关3项:性激素结合球蛋白(SHBG)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮(AD)。PCOS中肝脏合成的SHBG减少,血清中结合的雄激素就会减少,游离的雄激素就会增加。游离雄激素过高是身体发生多毛、痤疮等症状的实际原因,而不是总睾酮。游离雄激素目前难以直接检测,可通过公式计算出游离雄激素指数(FAI),FAI = 总睾酮 / SHBG × 100%。血清中DHEAS是100%来源于肾上腺;AD50%来源于肾上腺,50%来源于卵巢;睾酮25%来源于肾上腺,25%来源于卵巢,50%来源于外周组织。当DHEAS正常,AD升高,可以认为高雄激素血症为卵巢源性,为PCOS的确诊及鉴别诊断提供依据。

③抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH):近年来卵巢储备能力预测指标的研究热点是血清抗苗勒氏管激素。AMH由小窦卵泡(卵泡直径<2mm,用阴道B超未能分辨出来)和窦卵泡(用阴道B超容易分辨出来)的颗粒细胞分泌,是目前发现的唯一抑制始基卵泡生长的因子。它综合了年龄与卵巢反应性,可作为独立指标或联合其他卵巢储备功能指标应用[15],有学者提出其预测价值大于基础血清FSH,与基础窦卵泡(AFC)相当[16],甚至优于AFC[17]。而且血清AMH可以预测卵子募集数量和质量[18],对人类辅助生殖技术中控制性卵巢刺激方案及剂量的确定有指导作用。AMH在周期中改变不大,仅在自然周期排卵后有轻微的下降[19],故检测不受月经周期限制,在周期中任何时候都可以抽血检测,更为方便。以前国内仅有少数生殖中心使用昂贵的进口试剂检测AMH,但随着国产试剂2013年被批准在临床上应用,可预见会有越来越多的医院使用这项预测指标。

2)代谢检测

①糖耐量试验(OGTT):空腹第一次抽血后,将82.5g含水葡萄糖溶入300ml水中,5分钟内喝完,从喝第一口糖水的时间计算,2小时后第二次抽血。根据中国2型糖尿病防治指南(2013年版),空腹血糖受损、糖耐量减低、糖尿病诊断标准见表1-1、表1-2[20]

表1-1 糖代谢状态分类(WHO 1999)
注:IFG和IGT统称为糖调节受损,也称糖尿病前期
表1-2 糖尿病的诊断标准
注:空腹状态指至少8h没有进食热量;随机血糖指不考虑上次用餐时间,一天中任意时间的血糖,不能用来诊断空腹血糖受损或糖耐量异常

②血脂七项:PCOS并发代谢综合征(MS)者,血脂中甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)升高、游离脂肪酸(FFA),高密度脂蛋白(HDL)下降。

③肝功七项:PCOS并发非酒精性脂肪肝病(NAFLD)时肝功能异常。

3)影像学检查

①阴道B超(无性生活者,可选择经直肠超声检查或腹部彩超):月经周期或撤退性出血的第2~3天,停经或闭经者随时可查。B超检查显示卵巢增大,多于12枚以上的小卵泡呈“项链”样排列于卵巢皮质。既往普遍认为,年龄代表卵巢储备能力,但单纯用年龄评价卵巢储备能力有很大的临床局限性,例如由于遗传与环境因素的共同作用,越来越多的年轻妇女发生卵巢功能低下,而高龄的PCOS患者仍处于卵巢高反应状态。故此,年龄不能作为绝对指标,而应根据个体卵巢反应性。其后临床大多通过阴道B超进行基础窦卵泡(AFC)计数。基础窦卵泡为月经初期,直径2~9mm的卵泡。但这个方法存在主观判断性。

②肾上腺B超:PCOS是一种排除性疾病,必须排除肾上腺来源高雄激素血症方可诊断。肾上腺肿瘤或异位促肾上腺皮质激素(ACTH)肿瘤可致肾上腺增生,出现高雄激素血症。肾上腺B超可提示有无肾上腺增生或占位性病变。

③肝脏B超:PCOS并发非酒精性脂肪肝病(NAFLD)时,肝脏B超可发现脂肪肝声像。

4)其他检查

①免疫学检查:目前关于抗卵巢抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗甲状腺抗体等尚无充分的证据证明与PCOS发病和诊断有关联性,因此免疫抗体的诊断意义尚有争论。

②人体成分分析:体脂比(body fat ratio,BFR)比体质比(body mass index,BMI)(即BFR/BMI)更有效评估内脏脂肪含量。通过检测各脏器的总脂肪占体重比,了解脂肪是否超标,指导患者饮食结构的调整。由于检测方便,过去和现在大部分的研究采用BMI来描述肥胖的程度。但是相同体重、相同身高,即相同BMI的两个人,一位可能是健美小姐,另一位则可能是大腹便便的家庭主妇,两个人的根本差异就在于身体中脂肪含量及分布的不同,即BFR不同。用CT(计算机断层扫描)或MRI(磁共振)来测量内脏脂肪分布,费用昂贵、耗时,但2011年首次报道,应用人体生物电阻抗分析技术(bioelectrical impedance analysis,BIA),10分钟就能准确地评估人体脂肪的含量与分布[21]

③卵巢活检:当与分泌卵巢雄激素的间质卵泡膜增生症相鉴别时,卵巢活检可以发现巢状的黄素化卵泡膜细胞散在于间质中,皮质下并无类似PCOS的许多小卵泡,原始卵泡由于脂肪变性而退化。卵巢活检一般在腹腔镜下进行。

(二)鉴别诊断 [22]
(1)稀发排卵和无排卵
1)高催乳素血症(HPRL):

因自主分泌PRL的垂体肿瘤所致,或者为特发性HPRL。血清中的高催乳素抑制了下丘脑—垂体—卵巢轴,使垂体FSH、LH分泌减少,抑制卵泡的发育,出现卵巢多囊样改变(PCO),血清中雌激素水平也降低,导致月经异常及泌乳。肾上腺皮质3个带(球状带、束状带、网状带)皆有PRL受体表达,PRL促进肾上腺雄激素分泌,血中脱氢表雄酮(DHEAS)升高,也可有多毛。PCOS患者血清FSH正常或略低,LH偏高,雌激素相对较高,DHEAS正常,雄烯二酮升高。

2)低促性腺激素性闭经(HH):

常因下丘脑垂体功能低下、5-α还原酶缺乏、中枢神经系统肿瘤、神经性厌食症、重度营养不良等诱发,下丘脑不能分泌足够的GnRH,或是垂体不能产生足够的FSH和LH,表现为无排卵性闭经及卵巢PCO改变。同时伴有子宫发育小、内膜薄等现象,血清雄激素正常。

3)卵巢储备功能低下:

卵巢储备功能低下者基础血清FSH水平增高,常大于10~12mIU/ml或FSH/LH≥2~3,可出现类围绝经期症状,卵巢体积减小,基础窦卵泡(AFC)数减少,无多囊改变,无间质增生。

4)甲状腺功能异常:

①甲状腺功能亢进(甲亢):促甲状腺激素(TSH)下降,游离T3(FT3)、游离T4(FT4)升高。性激素结合球蛋白(SHBG)升高,总睾酮(TT)、双氢睾酮(DHT)水平也升高,而其代谢清除率下降。TT转化为雄烯二酮(A2),进而转换为雌二醇(E2)及雌酮(E1)也明显升高,反馈引起FSH降低或正常,LH偏高、PCO征。但PCO征在甲亢治疗3个月后绝大多数患者卵巢形态可恢复正常。

②甲状腺功能减低(甲减):甲减时,SHBG下降,可使血清游离睾酮(FT)增加,导致无排卵和PCO改变。通过测定TSH升高,FT3、FT4下降有助诊断。

5)肢端肥大症:

一般是由于生长激素(GH)持久过度分泌引起的内分泌代谢疾病,常由垂体GH瘤或垂体GH细胞增生所致。患者高GH、高胰岛素样生长因子-I(IGF-I)或胰岛素抵抗可影响甾体激素的合成、SHBG水平及卵巢功能,其SHBG水平与GH负相关。主要通过测定血清GH进行鉴别。

(2)临床或实验室高雄激素症:

雄激素有以下来源,没有一种是卵巢唯一来源的雄激素。

1)迟发型先天性肾上腺皮质增生症(21-羟化酶缺乏症、11-β羟化酶缺乏症):

迟发型先天性肾上腺皮质增生症为常染色体隐性遗传病,在皮质醇合成过程中,完全或部分缺少一种所需酶系,都会引起皮质醇合成不足,反馈引起垂体ACTH代偿性分泌增多,促使肾上腺皮质增生,导致肾上腺皮质合成雄激素或盐皮质激素过多。多见为先天性21-羟化酶(占90%)和11-β羟化酶缺乏症,因其肾上腺不能合成糖皮质激素(皮质醇),ACTH失去抑制而刺激肾上腺皮质增生,造成酶前代谢产物(17-a羟孕酮、17-a经孕烯醇酮及其代谢产物孕三醇)堆积,雄激素分泌增多。对于此病,重要的诊断方法是血皮质醇低于正常值,卵泡期早上空腹查血中的17-羟孕酮,如> 25.44nmol/L(8ng/ml)即可诊断。另外,11-羟化酶缺乏症患者常伴有高血压。

2)皮质醇增多症(Cushing综合征):

Cushing通常继发于垂体ACTH瘤或增生伴肾上腺皮质增生、异位促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌肿瘤、肾上腺肿瘤或癌。典型表现有满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、精神失常等,几乎所有患者均有多毛症,且70%~80%有月经失调,46%有PCO。其月经失调是因血清皮质醇水平很高,反馈性抑制垂体促性腺激素(Gn)释放所致,而与血循环雄激素水平无关。血清LH在正常范围,皮质醇水平升高,并失去昼夜节律,常伴有不同程度的雄激素增多。肾上腺超声、颅脑CT或MRI可以找到占位性病变。

3)卵巢分泌雄激素肿瘤:

包括卵巢间质卵泡膜增生、卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤、颗粒细胞瘤、畸胎瘤等。特点:①雄激素以卵巢来源为主,自主分泌雄激素,分泌量远多于PCOS患者。LH/FSH正常,DHEAS正常;②发展迅速,常见一侧卵巢较大,另一侧大小正常,表面无黄体可见;③活检可见卵巢内巢状的黄素化卵泡膜细胞散在于间质中,皮质下无类似PCOS的许多小卵泡,原始卵泡由于脂肪变性而退化;间质增生显著,卵巢更为实性;④促排卵治疗很难奏效,易出现氯米芬抵抗。

4)肾上腺分泌雄激素肿瘤:

包括肾上腺皮质良性和恶性肿瘤、异位ACTH肿瘤等。男性化表现进展迅速,ACTH呈持续低水平,影像学检查显示肾上腺存在占位病变,对侧肾上腺萎缩。

(3)卵巢多囊样改变(PCO):

PCO与PCOS是两个不同的概念,PCO是卵巢组织在超声形态上的体征,任何原因引起的稀发排卵或无排卵均可导致PCO,PCO征可以只出现在一侧卵巢。若仅有超声PCO改变,而月经规则,排卵正常,不伴有高雄激素血症,排除药物等因素影响,可认为是单纯PCO。在服用避孕药的妇女中14%的患者可以发现PCO征。由于不孕原因需行促排卵或超促排卵治疗时,会出现与PCOS患者相似的副作用及并发症,如多卵泡发育、卵巢过度刺激综合征(OHSS)及多胎妊娠等。

二、治疗
(一)中医治疗进展
1.病因病机研究进展

 传统中医学并无多囊卵巢综合征的相关记载,但描述多囊卵巢综合征相关病证表现早于西医500年,根据临床特点,归属于“月经后期”、“月经过少”、“闭经”、“不孕”等范畴。中医学认为,肾藏精,主生殖,肾具有贮存、封藏精气的生理功能,而肾之精气主宰人体的生殖功能,其盛衰直接影响人体生殖。禀赋薄弱导致天癸不足,或其他因素导致肾阴阳平衡失调,继而引起肝、脾等他脏功能紊乱,出现月经失调、不孕、肥胖等一系列症状。

(1)PCOS中医病因病机

1)肾气亏虚:《素问·奇病论》云:“胞络者,系于肾”;《傅青主女科》:“经水出诸肾”;《素问·上古天真论》曰:“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下”。肾藏精,主生殖,肾为天癸之源、冲任之本,与胞宫相系。肾精充盛,冲任调畅,气血调和,则月事以时下。若肾气不足,肾精不能化生气血,冲任不充,则致月经失调、不孕等。《石室秘录》曰:“肾水亏者,子宫燥涸,禾苗无雨露之濡,亦成萎亏。”《圣济总录》曰:“女子无子,由于冲任不足,肾气虚弱故也。”肾气盛,天癸至,月经来潮;肾中阴阳水火失衡,血海失于充盈,则闭经或月经过少或不孕。钟燕梅[23]等认为卵子属“生殖之精”的范畴。先天生殖之精藏于肾,肾精滋长是卵子发育成熟的基础。肾阴不足,癸水不充,冲任不调,卵子发育受阻,加之肾阳不足,阴阳转化无力,无以推动卵子排出,故出现排卵障碍,胞宫不能摄精成孕。丛慧芳[24]认为肾虚乃多囊卵巢综合征的病因之始、生殖障碍之本、临床多态表现之根、疾病进展之源、漫长病程之病机关键。彭少芳[25]以多年来的临床经验证明,PCOS病因病机主要是肾—天癸—冲任—胞宫之间生克制化关系失调,而肾虚是主要因素。

2)脾虚痰湿:肾所藏先天之精及其化生的元气,亦赖脾气运化的水谷之精及其化生的谷气的不断充养和培育,方能充盛。《丹溪心法》中指出:“若是肥盛妇人,禀受甚厚,恣于酒食之人,经水不调,不能成胎,谓之躯脂满溢,闭塞子宫”;《万氏妇人科》载:“惟彼肥硕者,膏脂充满,元室之户不开;挟痰者,痰涎壅滞,血海之波不流,故有过期而经始行,或数月经一行,及为浊,为带,为经闭,为无子之病。”郑洁莉等[26]认为脾为后天之本,主运化,素体脾虚或饮食不节损伤脾阳,脾阳不振,则运化失职,水液失于输布,停留体内,日久凝聚成痰,痰湿壅滞冲任、胞宫,出现月经后期、闭经、不孕,痰涎壅盛,膏脂充溢,则见形体肥胖,痰湿气血互结而为癥积,故卵巢呈多囊性增大。

3)肝郁气滞:肝藏血,主疏泄。若素性忧郁,或七情内伤,或他脏病变伤及肝木,则疏泄功能失常,肝郁气滞,或气郁化火,冲任失调,引起月经紊乱,肝脾气血之间的协调对内分泌的调节,特别是对脂浊运化,有重要的意义。《女科经纶》曰:“妇人以血为海,妇人从于人,凡事不得专行,每多忧思忿怒,郁气居多。”王铁枫[27]等通过临床实践,认为肝之为病是育龄期女性发生多囊卵巢综合征的病机之一。管隽[28]等通过分析应激与“肝郁”的关系以及其对生殖内分泌的影响,认为“肝郁”是PCOS最基本的病理变化之一。金凤丽[29]认为肝失疏泄是PCOS排卵障碍的重要因素,继之因郁滞而血瘀、因肝郁而致痰凝。

4)痰湿瘀血互结:痰湿、瘀血为病理产物,贯穿于上述证型,痰瘀互结成癥。《女科经纶》引武叔卿之说:“痞一癥二;曰血曰食,而不及痰饮何也?盖痞气之中,未尝无饮,而……血癥之内,未尝无痰”。祁冰[30]通过多囊卵巢综合征的临床特点及现代研究,阐明了PCOS中医病因病机是由肾虚导致的病理结果,以“痰瘀胞宫”为核心的生殖障碍性疾病;包扬[31]等认为痤疮、多毛往往是脏腑功能失调的病理产物,病位在脾肾,而瘀血则责于肝,肝气不舒,肾阳亏损,阴阳平衡,络脉阻滞,瘀血内生,痰湿瘀血互结日久发为本病。

5)血瘀:戚微微[32]等认为无论是肝气郁结,气滞血凝,脾虚失运,水湿内停,痰聚血瘀,还是肾虚失养,胞宫冲任气血无以温运,瘀阻经脉,都可导致卵子发育迟缓,包膜增厚,排出障碍,形成多囊卵巢综合征。

(2)PCOS中医证候研究:

目前有关临床辨证分型尚无统一的标准,大多学者是根据经验来进行分类,以致各医家的分型复杂多样。黎小斌等[33]对228例PCOS患者进行调查,临床中医证候分布中,肾虚血瘀证最多(占24.6%),其次为脾虚痰饮证、脾肾阳虚证、肾阴虚证、气滞血瘀证、肝郁血热证。张晓金等[34]采用模糊C均值聚类法进行分析,选取5个单一证型(肾虚、肝郁、脾虚、痰湿、血瘀)作为公因子进行研究,结果表明272例患者中肾虚证所占比例最高68例(占25.0%),肝郁证次之61例(占22.4%),其余为脾虚证55例(20.2%)、痰湿证54例(2.0%)、血瘀证34例(12.5%)。史梅莹等[35]通过现代文献研究,对2002—2013年的临床研究文献进行检索,调查类文献中,病位类证候要素出现频率在5%以上的均为肾、肝、脾;病性类证候要素出现频率在5%以上的均有虚、痰湿(浊)、血瘀、气滞、阳虚,另外,调查类文献中还有阴虚,干预类文献中有火(热)。宋亚南等[36]检索1983年1月1日—2013年6月1日30年间在国内发表的中医对PCOS的临床经验总结,按频次排序,研究认为PCOS中最常见的10个证型依次为:肾虚血瘀、肾虚痰湿、肾虚肝郁、脾肾两虚、痰湿血瘀、气血亏虚、肾精亏虚、肾阳虚、肝郁血瘀、肾阴虚;PCOS涉及的脏腑有肾、肝、脾;PCOS涉及的病理因素按频次排序依次为:瘀、痰、湿、热。

2.辨证治疗进展

中医治疗因其疗法多样、疗效持久、副作用少、改善症状效果突出等优点受到很多患者的青睐。

(1)内治法

1)古方治疗:刘芸等[37]研究表明丹栀逍遥丸可提高PCOS伴胰岛素抵抗(IR)无排卵型不孕患者排卵率及妊娠率,并可显著改善烦躁易怒、胸胁胀满、经前乳房胀痛、口苦口干、月经稀发、月经色量异常、舌脉方面,较单用西药具有明显优势。张玉珍教授[38]认为PCOS的发生与肾虚、血瘀、痰湿等有关,同时观察到部分PCOS的发生与肝经郁火关系密切,用加减龙胆泻肝汤治疗PCOS肝经郁火证取得良好疗效。王慧颖等[39]研究表明加减苍附导痰汤能升高痰湿阻滞型PCOS患者子宫内膜INS-R的表达,降低内膜局部INS的表达,有利于子宫内膜局部的糖代谢,改善局部胰岛素抵抗情况。

2)自拟方治疗:梁莹[40]等自拟苍附苁仙汤(由苍附导痰汤、佛手散加减而来),通过上调人卵巢颗粒细胞IGF-1R mRNA表达,增加优质胚胎数,达到治疗PCOS的目的。李一北[41]自拟补肾活血汤(主要成分为熟地黄、怀山药、山茱萸、泽泻、丹皮、茯苓、桃仁、红花、当归、白芍、川芎等)能够明显地改善多囊卵巢综合征患者FSH、T、LH的分泌,同时补肾活血汤能够明显地改善多囊卵巢综合征患者OGTT在0小时、1小时、2小时、3小时的INS释放反应,补肾活血汤治疗多囊卵巢综合征的临床总体疗效优于单独西药治疗。陈丹[42]等自拟温宫化瘀汤治疗多囊卵巢综合征,治疗组优势卵泡率及妊娠率均明显高于对照组(P均<0.05),治疗组总有效率明显高于对照组(P <0.05)。两组患者治疗后血清孕激素各项指标均较治疗前有明显改善(P均<0.05),但治疗组改善较对照组明显(P <0.05)。自拟温宫化瘀汤治疗多囊卵巢综合征效果理想,且可改善血清孕激素水平,对提高优势卵泡率及妊娠率有重要价值。

3)周期序贯治疗:根据卵巢的生理周期改变,女性生殖生理过程肾阴阳消长、气血盈亏,形成不同时期的生理节律,给予不同的中药配伍进行序贯治疗。夏桂成教授[43]认为补肾调周法是顺应月经周期中七期的变化,也是治疗多囊卵巢综合征的关键之一。经后期治法特点——经后初期养血滋阴,以阴助阴,方选归芍地黄汤;经后中期养血滋阴,佐以助阳,方选滋肾生肝饮;经后末期滋阴助阳,阴阳并重,方选补天种玉丹;治疗在于扶阳济阴,促进阴长阳消。经间排卵期在偏重补阴的基础上适量加用补阳之品,补肾助阳,佐调气血,方选补肾促排卵汤。经前期补肾助阳,维持阴长,方选毓麟珠;经前后半期补肾助阳,养血理气疏肝,助阳健脾,疏肝理气,方选毓麟珠合越鞠丸。杨雁鸿[44]等根据患者体质、症候及舌脉辨证将PCOS分为脾肾阳虚型、痰湿瘀滞型、肝郁化火型、气滞血瘀型等四型,按经期、经后期、排卵期、经前期等四期进行辨证施治,简称“四期四型法”,辨证治疗多囊卵巢综合征患者对其内分泌值有显著改变,提示临床疗效显著。王玉荣[45]等研究表明滋阴补阳序贯法能够降低PCOS大鼠血清A、T、E2水平,并能降低PCOS大鼠血清INS、IGF-I水平,逆转其内分泌紊乱状态。孙永忠[46]研究表明克罗米芬诱发排卵治疗的基础上配合中医药周期疗法治疗,有促卵泡发育、促排卵、提高受孕率的功效。

4)中药单药治疗:“知母—黄柏”药对出自《黄帝内经》“滋肾丸”。知母微苦、甘、寒,归肺、胃、肾经,功用清热泻火,滋阴润燥。黄柏苦、寒,归肾、膀胱、大肠经,功用清热燥湿,泻火解毒,退虚热。李时珍曰:“知母佐黄柏,滋阴降火,有金水相生之义。”梁瑞宁[47]用其治疗多囊卵巢综合征,认为这类患者大多先天肾气不足,精血亏虚,冲任不盛,血海不盈,而致月经后期、月经量少,甚至经闭不行而难以受孕。患者多有头晕目眩、口干、手足心发热等阴虚火旺之症状。用此药调理对改善患者体质、调经、助孕等屡获奇效。

(2)外治法

针刺疗法:医学界一直在探索一种治疗PCOS疗效好且无不良反应的方法,中医针灸疗法已成为近年来的研究方向。针灸治疗可通过激发机体自身组织器官的内在功能以调整人体内分泌功能,使下丘脑、垂体、卵巢功能趋于新的平衡状态,从而恢复卵巢的正常功能,产生月经和排卵[48]

①针刺:赖毛华等[49]采用腹针针刺中脘、下脘、气海、关元、双侧梁门、天枢、水道治疗肥胖型PCOS患者43例,结果在妇科内分泌血清学指标、脂糖代谢指标、胰岛素抵抗等指标方面均取得较显著的疗效,治疗前后比较差异均有统计学意义。袁丽萍等[50]将60例PCOS患者随机分为腹针组(治疗组)和克罗米芬组(对照组)各30例,取穴中脘、下脘、气海、关元、中极、下风湿点、外陵,与克罗米芬组相比,能更显著地提高排卵率,降低LH、LH/FSH、T等激素水平,且腹针组治疗后最大子宫内膜厚度和宫颈黏液评分均优于单用克罗米芬,差异有统计学意义。

②电针:陈旭等[51]观察电针刺激胰俞穴、三阴交穴对胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征模型大鼠的性激素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素敏感指数(ISI)的影响。电针刺激胰俞穴、三阴交穴,配合达英-35及二甲双胍可有效提高胰岛素敏感性,降低血清胰岛素抵抗,抑制T及LH,改善排卵功能,是治疗胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征的有效途径。

李静等[52]将接受体外受精—胚胎移植的肾虚型PCOS患者43例随机分为23例观察组和20例对照组。观察组加用电针干预,取穴:关元、中极、三阴交、子宫、太溪,针刺得气后接电极线,用电针仪疏密波以患者感觉舒适为宜,每日1次,每次30分钟。结果:观察组治疗后肾虚症状改善明显,受精率、卵裂率、优质胚胎率均优于对照组,PCOS患者在IVF-ET中接受电针治疗可以从整体上调节机体内分泌和卵巢局部微环境,提高临床妊娠率。

③耳穴:高飞雁[53]采用王不留行籽耳穴贴压治疗PCOS引起的无排卵性不孕。将60例患者分为治疗组和对照组,治疗组选用子宫、卵巢、内分泌、肝、肾、脾进行贴压;对照组口服中药启宫丸加减。结果治疗组总有效率为53.3%,对照组为46.7%,表明贴压耳穴治疗多囊卵巢综合征引起无排卵性不孕有相当于口服中药的疗效,且方法简便、费用低廉、接受率高,值得推广。徐佳等[54]采用电针配合耳穴贴压治疗肥胖女性伴有PCOS患者39例,辨证分型选取相应穴位针刺和耳压,经治疗后,总有效率达89.7%。徐江红等[55]运用健脾、疏肝、化湿、活血之法,将耳针与中药结合治疗PCOS胰岛素抵抗。耳穴埋针选取神门、卵巢、脾、三焦、内分泌、下丘脑。与口服二甲双胍组对照。经治疗3个月后,治疗组与对照组患者BMI、腰围比及糖代谢指标比均有明显差异。

④其他外治法:中医其他疗法如挑刺疗法、穴位注射、针药并用、中药贴敷、推拿疗法等对PCOS亦有一定疗效,但其确切机制有待进一步研究。

(二)西医治疗进展

PCOS是终身性疾病,有终生反复发病的倾向。应通过各种治疗方法,控制其症状的严重程度,及调整合适的月经周期,以延长复发的时间。

1.调整生活方式

 生活方式调整,即“运动、合理饮食、戒烟戒酒及行为矫正”的综合疗法。生活方式调整成为PCOS的一线治疗。减重已成为肥胖的PCOS妇女首要的治疗策略,被证明是改善PCOS临床症状,预防其近、远期并发症非常有效的方法。就原则而言,应当以运动、饮食调整为基础,以行为矫正为关键技术,以日常生活为基本场合,家庭成员、肥胖者共同参加,创造一个轻松环境,使之持之以恒。

(1)饮食疗法:①低热量饮食(减食疗法)和极低热量饮食(半饥饿疗法,甚至绝食和断食疗法);②低碳水化合物饮食:1天中碳水化合物的摄入总量低于35g;③高纤维饮食:包括可溶性纤维,如果胶、树胶、植物多糖等,主要来源于水果、海藻、燕麦和豆类;非溶性纤维,如纤维素、半纤维素、木质素等,主要来源于谷制品。可溶性食物纤维能够降低血浆胆固醇和餐后血糖水平,并具有降压效果。高纤维饮食还有降低C反应蛋白、减轻慢性炎症反应对血管内皮损伤的作用;④多不饱和脂肪酸饮食(polyunsaturated fatty acid,PUFA):主要来源于植物性脂肪,如棉籽油、花生油、菜籽油、豆油等,占其脂肪总量的40%~50%。PUFA中的亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸属于必需脂肪酸,必需脂肪酸的缺乏可导致生殖能力的下降。动物实验显示高PUFA饮食可改善外周组织对胰岛素的敏感性,减少胰岛素分泌,通过基因调节来降低甘油三酯、胆固醇水平,增加高密度脂蛋白的合成(补充出处)。⑤高蛋白饮食:减少食物中的碳水化合物,代之以蛋白质可以增加饱胀感,并增加食物特殊动力效应耗能,以达到辅助减肥的效果。

(2)运动疗法:运动疗法的基本原理是通过运动使脂肪组织中储存的甘油三酯分解,其分解释放的脂肪酸作为能量来源被肌肉组织所消耗,使人体对热量的收支呈平衡或负平衡状态,从而达到减少脂肪、控制肥胖的作用。减轻体重后还可减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,提高细胞胰岛素受体数目,改善胰岛素抵抗。体重降低16%可使外周组织葡萄糖利用率提高2倍。由于无氧酵解对脂肪的利用效率较有氧状态差,而中等强度以下的运动,肌肉组织利用游离脂肪酸(FFA)的比例较高,同时长期运动可明显改善肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性,适量、规律、长期的有氧运动是肥胖患者减重的最佳选择。美国心脏病协会(The American Heart Association,AHA)建议针对需减重的人群,每天运动应不少于1 小时。美国糖尿病协会(The American Diabetes Association,ADA)建议糖耐量异常的人群每周应至少进行150分钟的中强度有氧运动。有氧运动是指运动时间较长,运动强度在中、小程度的任何韵律性的运动。它必须具备3个条件:运动所需的能量主要通过氧化体内的脂肪或糖等物质来提供;运动时全身大多数的肌肉(2/3)都参与;运动强度在低、中等之间,持续时间为15~40分钟或更长。有氧运动的形式很多,如快走、慢跑、健身操、游泳、骑自行车和各种跑步机运动等。有氧运动的强度因人而异,简单有效的强度计算方法是监测运动时的心率,即在运动结束后测得10秒的脉搏数后乘以110%,来推算出运动时的心率:20~30岁运动时心率应维持在140次/分钟左右,40~50岁的心率在120~135次/分钟,60岁以上的人心率在100~120次/分钟为有氧运动范围。

(3)戒烟、戒酒、减少咖啡因摄入。

(4)心理压力疏导:PCOS患者的健康相关生活质量下降,抑郁、焦虑等心理疾病的发生率增高,表现在人际关系的敏感性、抑郁、焦虑、攻击以及对性生活的满意度下降等方面,其中不孕、月经失调、向心性肥胖和多毛加重了PCOS患者的社会心理障碍。焦虑和抑郁情绪可加重胰岛素抵抗,雄激素、皮质醇、血脂等内分泌代谢指标也进一步恶化;超重或肥胖会产生焦虑、抑郁、仇恨、罪恶感和埋怨,胰岛素抵抗进一步加重,从而加重PCOS病情。行为疗法(behavior therapy),又称为行为矫正疗法,是控制PCOS焦虑和抑郁的根本手段之一。它是在心理医师的指导、家属的帮助和监督下,使患者逐步自觉地改掉那些易于引起疾病的生活习惯和心理状态,养成有利于疾病治疗的心理状态和生活习惯。

2.降低雄激素的治疗方法
(1)口服避孕药(OC):

口服避孕药是无生育要求的PCOS女性的首选药物,可治疗多毛、痤疮、皮肤脂溢和(或)脱发等PCOS妇女常见的症状。乙炔雌二醇(炔雌醇,ethinyl estradiol,EE)是目前复方OC中最常用的雌激素成分,剂量20μg/d~35μg/d,其活性是雌二醇的10~39倍。炔雌醇通过抑制皮肤中5a-还原酶,降低毛囊中双氢睾酮浓度,从而有效缓解多毛症状;对某些经传统方法治疗无效的顽固性痤疮,经OC治疗后,症状可得到明显改善。炔雌醇还可使肝合成SHBG增多,T/SHBG的比值下降,使血清中游离睾酮(FT)浓度降低。OC中的孕激素成分还可以保护子宫内膜,能够降低子宫内膜癌的发病危险性。复方OC可以抑制垂体分泌促性腺激素,特别是LH的分泌,使和卵泡膜细胞表面的LH受体结合的LH减少,从而减少卵巢来源雄激素的产生。另外,复方OC还可能通过减少孕烯醇酮的形成或直接影响促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,抑制肾上腺来源雄激素的合成。OC可以增加胰岛素样生长因子结合球蛋白(IGFBP-I),降低IGF-I的活性,降低胰岛素抵抗。

常用的复方OC包括:①复方醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA):商品名为达英-35,每片含炔雌醇35μg和醋酸环丙孕酮2mg,达英-35是目前抗雄激素效果最好的OC;②去氧孕烯炔雌醇片:商品名为妈富隆,每片含炔雌醇30μg和去氧孕烯0.15mg;③美欣乐(mercilon):与妈富隆的构成成分相同,但将炔雌醇的剂量降低到了20μg,是目前雌激素剂量最低的复合口服避孕药,使雌激素带来的副作用降到更低;④敏定偶:每片含有炔雌醇30μg和孕二烯酮(gestodene,GSD)75μg。孕二烯酮为左炔诺孕酮(LNG)在15位上形成双链而形成的衍生物。孕二烯酮无雌激素活性,但有抗雌激素活性及孕激素活性。它的孕激素活性是LNG的2倍,是目前孕激素活性最高而使用剂量最低的一种避孕药;⑤优思明:其中的孕激素为最新合成的第三代孕激素,为17-a螺旋内酯类,其代表为屈螺酮(drospirenone,DRSP),结构类似天然孕酮,除具有高孕激素活性及抗促性腺激素活性、抗雄激素效应外,还有轻度的抗盐皮质激素(抗醛固酮)作用,无雌激素作用,无糖皮质激素或抗糖皮质激素作用。由于其抗醛固酮活性,降低了对肾素—血管紧张素—醛固酮(RSSA)系统雌激素依赖性的影响。

(2)其他常用的降雄激素药物

1)雄激素受体拮抗剂:螺内酯是人工合成的17-螺内酯甾类化合类醛固酮拮抗剂和利尿剂,又是抗雄激素药物。螺内酯通过抑制卵巢P450c17a羟化酶活性从而拮抗雄激素生成;在毛囊内竞争雄激素受体;直接抑制5a-还原酶的活性,其用于PCOS高雄激素中的治疗已很广泛。建议初始剂量为50mg/d,然后逐渐递增剂量至每次100mg,2次/天。当剂量达到每天200mg时,可出现较好的效果,多毛明显好转。其药物作用出现相对较缓,最大疗效在治疗6个月后才会出现。PCOS闭经或月经稀发患者,在治疗6个月后,可见到正常月经恢复。因此,建议PCOS患者螺内酯治疗至少1年。

氟硝丁酰胺(氟他胺)是非甾体类抗雄激素制剂,通过与靶组织中雄激素受体结合可以竞争性抑制雄激素作用,也可抑制肾上腺17,20-碳链酶活性,降低血清脱氢表雄酮(DHEAS),治疗肾上腺雄激素引起的皮肤疾病。氟他胺用于临床治疗PCOS,可降低游离睾酮和总睾酮水平,缓解多毛症状和规律月经周期,对糖代谢无明显影响。它可直接抑制毛发生长而没有明显副作用(皮肤干燥最常见),因此对PCOS多毛的妇女可减少多毛。用法为每次250mg,每天2次,疗程依病情及个体需要而不同。男性胎儿阻断雄激素受体可影响男性的正常发育,故用药期间应避孕。

2)促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa):因为卵巢雄激素的生成是依赖LH的,故应用GnRHa可以通过抑制LH分泌,降低卵巢的雄激素水平,对卵巢源性雄激素严重增高者尤其有效,可连续治疗3~6个月。GnRHa的疗效还取决于GnRHa的品种、制剂、用药途径及个体的敏感性。目前国内常用的有亮丙瑞林(抑那通)3.75mg和曲普瑞林(达菲林)3.75mg,每4周(或28~31天)注射一次,皮下注射,一般注射6次。此外,还有戈舍瑞林(诺雷德),每支3.6mg。GnRHa的副作用与低雌激素状态有关,有潮热多汗、情绪变化、阴道干涩、头痛、关节肌肉疼痛和骨质丢失等。个别患者开始用药时因雌激素降低可出现阴道不规则出血。因此,PCOS患者若无加用雌激素的禁忌(如乳腺癌和子宫内膜癌的家族史、严重高血压等),可在下一周期用药时进行反向添加治疗(add-back treatment),加用适量雌激素,以减轻患者的低雌激素症状和骨质丢失。临床上将GnRHa和口服避孕药联合应用,可以增高SHBG的产生,降低游离雄激素,同时补充GnRHa引起的雌激素过度缺乏的状态。GnRHa的应用比较复杂,价格昂贵,疗效长,再加上低雌激素症状和骨质丢失,限制了其在治疗PCOS高雄激素血症中的应用。

3)糖皮质激素:糖皮质激素用于PCOS患者降低高雄激素血症已有长期的历史,主要通过抑制内源性ACTH分泌来治疗肾上腺来源的高雄激素血症。尽管肾上腺来源的DHEA和DHEAS只有相对较弱的雄激素作用,但它们也可以增加血循环中雄激素的含量从而在PCOS的发病中发挥一定作用。常用的方法为:地塞米松0.25~0.5mg/d,或泼尼松2.5~5mg/d,或氢化可的松10~20mg/d。每天早餐后口服对下丘脑—垂体—卵巢轴的抑制作用最明显。对治疗PCOS妇女的多毛症有一定疗效。对氯米芬抵抗的PCOS妇女,加用地塞米松治疗,对部分病例会成功诱导排卵,这也可能与糖皮质激素的抗炎抗免疫治疗相关。副作用为使用糖皮质激素时常见的副作用,包括以下几个方面:骨质疏松、类固醇性糖尿病、下丘脑—垂体—肾上腺轴受到抑制、感染、皮肤病变、白内障和青光眼、精神症状和胃肠道反应等。

3.胰岛素增敏剂

 胰岛素增敏剂二甲双胍(metformin)在药典中属于双胍类降糖药,被FDA认可并已经历了50余年的临床广泛使用。二甲双胍在不同程度上增强胰岛素靶组织(主要为肝、骨骼肌和白色脂肪等)对胰岛素的敏感性,从而增强组织对葡萄糖的利用率和糖的无氧酵解及有氧代谢,抑制糖异生和肝糖输出,并且可延缓小肠对葡萄糖的吸收,该药疗效同剂量和疗程呈正相关。2006年由美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)联合发表的2型糖尿病治疗指南中,把二甲双胍推荐为治疗2型糖尿病的一线治疗用药,认为在没有禁忌证的情况下可以全程使用,并很少发生耐药。最近FDA及欧盟又批准二甲双胍可用于10岁以上的儿童糖尿病患者和用于治疗PCOS以及非酒精性脂肪肝等疾病。循证医学的证据显示二甲双胍除了在糖尿病患者中具有抗高血糖(并非降血糖)、改善高胰岛素血症的作用外,还有降血脂、抗氧化、降低体重、保护心脏等作用。1500mg/d的剂量就可以降低超重的PCOS妇女的血胰岛素、基础及刺激后LH、游离睾酮水平,而体重的变化较为滞后,且相对幅度较小。在PCOS药物诱发排卵治疗中,二甲双胍可以作为辅助用药改善月经周期、自发排卵,与氯米芬(clomiphene citrate,CC)诱导排卵和妊娠,减少HMG类药物的用量和卵巢过度刺激综合征发生。目前没有明确的最佳疗程,一般2~4个月内产生治疗效果,如果诱导排卵成功,建议继续治疗6~12个月;如果治疗3个月没有反应,则建议更换治疗方案。

4.促排卵治疗
(1)氯米芬(clomiphene citrate,CC):

CC结构上与雌激素类似,可与雌激素竞争细胞核内的雌激素受体,但结合时间长,从而干扰受体的循环,从而耗竭受体。在下丘脑,雌激素受体的消耗抑制了循环中雌激素的作用,使循环中的雌激素水平降低,从而解除雌激素负反馈,下丘脑因此反射性地释放GnRH,刺激垂体释放Gn(即FSH和LH),作用于卵巢使卵泡发育。常规用药是从小剂量开始50mg/d × 5d,如1~2个周期无效,增加50mg,直到成功排卵。因为还没有确切的证据证明更大剂量的有效性,目前推荐的最大剂量是150mg/d。一旦达到排卵剂量无需再进一步加量,如果加量反而会突显其抗雌激素的副作用。

(2)促性腺激素(Gn):

目前有尿源的、纯化尿源的和基因重组的三种形式的外源性Gn。尿源的人绝经后促性腺激素(menotropin,hMG)一种外源性Gn,含等量的FSH和LH,仅能肌内注射。这种粗提的Gn含有大量的非特异尿蛋白,从而可能作为抗原。通过加入抗HCG抗体,经免疫吸附柱去除尿中的LH成分,制造出纯化的uFSH。早期的uFSH(75IU)含有低于1IU的LH,但含有一定量的其他尿蛋白成分,仅能肌内注射。现在有更高纯度的产品,仅含不到0.001IU的LH和更少的尿蛋白,可以皮下注射。通过遗传工程生成的重组FSH(rFSH),其主要是在中国仓鼠卵巢细胞系基因组中引入α和β-FSH亚单位,使之合成和分泌糖基化的、具有生物活性的FSH二聚体,然后用特异的FSH单克隆抗体经免疫层析纯化得到。rFSH含有少量的酸性FSH异构体,其半衰期较uFSH短,但刺激雌激素分泌的作用相同或更有效。rFSH的优点是没有尿蛋白,供给稳定,生物活性稳定,目前已在全世界广泛应用。最有效的治疗方法是每天用药,根据临床的反应性调整用药剂量和频率。PCOS患者成功诱发排卵的Gn剂量和用药时间因人而异,甚至同一个人在不同周期也会不同。尽管体重和用药剂量直接相关,但是肥胖患者,个体的反应阈值也很难预测。用药之前通过评估患者的窦卵泡数、年龄、AMH水平、体重、BMI等初步估计患者的启动剂量,并结合主诊医生的临床经验来判断。而且卵泡生长的有效阈值与引起过度刺激的阈值之间范围很小,易过量导致多卵泡发育、多胎妊娠和OHSS发生。目前普遍采用低剂量缓慢递增(step-up)和递减(step-down)两种促排卵方案。Step-up方案就是从低剂量开始启动,37.5~75.0IU/d,应用7~14天,然后逐渐递增,每周增加37.5IU/d,直到有效的反应阈值,一般最大剂量为225IU/d。于刺激4~7天后测定血清雌激素水平和(或)联合阴道B超监测治疗反应,以后根据情况维持或增加剂量。Step-down方案就是启动剂量为推测的反应剂量,从较高剂量开始(150~225IU/d),以后逐渐减量,每3天减37.5IU,直到最小的剂量75IU/d,使更为敏感的主导卵泡进一步发育而敏感性较低的一组小卵泡萎缩。由于很多无排卵妇女对外源Gn特别敏感,这种递减方案最好用于既往已经进行了一个或多个刺激周期,并已对患者的反应阈值有所了解的情况。

5.手术治疗

 PCOS所致的无排卵性不孕首选治疗是氯米芬(CC),排卵率可达80%,但仍有15%~20%的患者对CC耐药。CC抵抗者可以应用Gn治疗,但部分患者无效。部分患者应用Gn治疗后卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的风险增加。所以手术仍是治疗此部分多囊卵巢综合征的重要方法之一。PCOS无排卵且对CC耐药且不愿或不能应用Gn治疗者均有指征进行手术治疗。

(1)经腹双侧卵巢楔形切除术;

(2)腹腔镜双侧卵巢楔形切除术;

(3)腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling,LOD):关于打孔数目,研究发现4个电凝孔已经显示有效性,大多数研究者打孔数目为4~10个,数目增加可能与卵巢早衰有关。总原则是LOD打孔的数目、所用能量大小、作用时间长短多依据医生的经验和卵巢体积确定,没有数据证实重复LOD有效。

6.辅助生育治疗
(1)超促排卵前的预处理

1)高雄激素血症的预处理:目前常用的抗雄激素药物有口服避孕药(oral contraceptives,OC)、螺内酯和氟他胺等。复合型口服避孕药治疗多囊卵巢综合征的目的在于改善内分泌失调,降低雄激素。新一代复合型口服避孕药停药后即允许妊娠,无须等待3~6个月,对胎儿无致畸作用。

2)高胰岛素血症的预处理:二甲双胍可能通过作用于卵母细胞和(或)胚胎和(或)子宫内膜等多个靶位来改善PCOS患者的生育力,它可以降低空腹胰岛素水平,使糖耐量胰岛素曲线下面积(AUC)减少,并使血LH及LH/FSH比值降低。二甲双胍副反应少,体外实验无致畸作用。

(2)控制性超促排卵:

目前常用的促排卵药物有氯米芬(CC)、促性腺激素(Gn)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-anti)等。近年来GnRH-a、GnRH-anti类药物常用于PCOS患者的控制性超排卵。

(3)黄体支持:

大多数PCOS患者卵泡数目过多,不宜将HCG用于黄体支持。加用HCG可能增加或导致严重的卵巢过度刺激综合征的发生。黄体酮是黄体的主要产物,不依赖于黄体功能,由于取卵后颗粒细胞总量下降,即使垂体GnRH或外源性HCG注射,黄体也不能产生足够的孕激素,黄体酮是黄体维持的直接形式。黄体酮用于黄体支持是被人们公认的,与无黄体支持相比可以明显提高胚胎种植率和妊娠率。黄体酮有3种剂型:即微粒化胶囊、针剂、阴道栓3种:①微粒化黄体酮胶囊,口服,300mg,1次/日,睡前顿服。黄体酮口服经过肝代谢时有首过效应,以致有效剂量不足,因此口服剂量较大。而且口服黄体酮可令部分患者头晕、困倦,日间服用可能会影响工作、学习和驾驶,建议睡前服用。②黄体酮针剂,每次20~40mg,每日1次,肌内注射。黄体酮针剂为油剂,注射时疼痛较明显,患者的注射部位可出现红肿、硬结,且每天注射也不方便,给患者带来一定的痛苦和麻烦。③黄体酮阴道栓,200~400mg/d,经阴道途径可避免肝的代谢失活,吸收较快,3小时内孕酮可达到最大浓度。用阴道栓后子宫内膜孕酮浓度比肌注后高,阴道栓能使孕酮快速到达子宫并发挥作用。雌激素在黄体期的应用并不是常规的,其效果也存在一些争议。

(4)并发症

1)卵巢过度刺激综合征(OHSS):OHSS的临床表现为:卵巢增大、恶心呕吐、腹部不适,严重者可出现血液浓缩、胸水、腹水、电解质紊乱、低血容量性休克、高凝状态甚至血栓栓塞、成人呼吸窘迫综合征、卵巢扭转、肝衰竭、肾衰竭,甚至危及生命。一般在接受超促排卵的患者中,OHSS的总体发生率约为20%,其中中、重度为1%~10%。妊娠周期中,OHSS发生率大约4倍于非妊娠周期。OHSS的发病机制尚不清楚,目前认为与卵巢肾素—血管紧张素—醛固酮系统、血管内皮生长因子(VEGF)及血管活性物质、炎性介质或细胞因子等密切相关。由于发病机制仍未阐明,故对本病的治疗仍缺乏明确的有针对性的有效方法。故此预防就显得更为重要。预防措施有:重视OHSS前预处理,改善PCOS患者高雄激素及胰岛素抵抗的状态;调整超排卵方案,如推迟开始使用外源性Gn的时间或采用低剂量Gn(可每天使用37.5IU),而后根据E2水平及募集的卵泡数调整Gn用量;可疑发生严重OHSS者,如在超排卵的早期,应及时取消本周期或尝试取卵后进行未成熟卵培养(IVM);如在超排卵的后期,接近注射HCG,则应依病情而定,可延迟(coasting)注射、减少注射HCG量(6000IU),或改用重组HCG;黄体期不用HCG而仅用P进行支持;提前取卵防止OHSS;取卵时尽可能吸取所有卵泡,可减少卵泡在LH峰后继续生长及E2分泌增加的可能,从而减少OHSS发生;可将胚胎冷冻保存不进行移植,这样虽不能减少OHSS的发生,但可以减轻病情及其他并发症;白蛋白和免疫球蛋白预防性治疗:在HCG注射36小时后静脉滴注白蛋白或免疫球蛋白以预防OHSS的发生,有利于保持胶体渗透压,降低游离E2及一些有害因子水平,是目前常用的预防方法。至于OHSS的治疗,原则上轻度者予以密切观察,中度者适当干预,重度患者给予积极治疗。对所有OHSS患者应常规每天记录液体的出入量及腹围;注意心肺功能、水电平衡及血凝状态等。患者应卧床休息,防止卵巢发生破裂或扭转,禁止盆腹腔检查、重压及剧烈运动;并鼓励患者少量多次进食。中、重度患者的治疗包括下列措施:停用任何促性腺激素包括HCG;以肌注或阴道给予黄体酮代替HCG的黄体支持;维持体液外渗期的血容量和及早纠正低血容量,是预防各种循环障碍并发症的关键;依病情使用白蛋白、低分子右旋糖酐扩容,必要时肝素抗凝防止血栓形成;同时监测水、电解质、酸碱平衡及血凝状态;病情稳定后,可停止补液,并控制水摄入量,保持每天1L左右,以防胸水、腹水增加,加剧病情;当患者由于大量腹水而致腹部疼痛或严重不适,或伴有肺部病变(如影响呼吸,胸水)及肾、循环功能障碍时,可在B超引导下放腹水减轻症状,严重时可同时抽取卵巢黄素囊肿液以减少进入血液循环的E2量,静脉加压输液结合穿刺放腹水可使尿量显著增加,血细胞比容降低,立即改善症状及血生化指标,该方法唯一的缺点是丢失富含蛋白的液体;使用前列腺素拮抗剂如吲哚美辛,必要时使用糖皮质激素如泼尼松龙,以减少毛细血管的渗出,但妊娠后不宜使用。增大的卵巢可自行消退,但是应注意防止卵巢囊肿破裂、出血、扭转的发生,必要时手术治疗,但应尽量保留卵巢。全身状况不良时应注意预防感染;严重患者应果断终止妊娠,防止严重并发症如肾衰,甚至死亡。

2)多胎妊娠:辅助生殖技术中多胎妊娠的发生与向宫腔移植多个胚胎有直接的关系。减胎术的最佳时间为7~12周,太早操作较困难,太晚易造成母体凝血功能障碍。减胎术方法主要有两种:①经腹穿刺减胎术:适用于11~12周的早期妊娠。手术在实时超声显像的引导下经腹壁进针穿过腹壁各层和子宫壁进入所要减灭的胎囊,继而刺入胎心搏动区,最好能回抽到胎儿血液后注射15%氯化钾溶液0.6~1.2ml,至胎心搏动停止。经腹途径的缺点是腹肌张力大,针尖活动方向不容易掌握,不易将药物准确注入胎儿心脏,操作较费时,而且在较大孕周进行时导致待吸收的胎儿物质较多,可能影响母体的凝血功能等,因此目前已较少使用。②经阴道宫壁穿刺术:孕7周在阴道B超下可见胎芽和原始的胎心搏动,故7~8周为最佳时期。术前排空膀胱,阴道探头外套无菌橡胶套,配以专用穿刺架及穿刺针,选取距离宫颈近且胎囊较小的妊娠囊,直刺入胎心,直至胎心停止搏动,术后嘱卧床休息,给予抗生素。24小时B超复查胎心情况及是否有宫腔积血。文献报道的减胎术术后的流产率为6%~22%不等,一般认为与采取的手术方式、时间等有关。

三、中西医结合研究最新进展

国内对于多囊卵巢综合征的研究主要以临床研究为主,基础研究方面尚不足。

(一)基础研究
1.关于多囊卵巢综合征的中医证候分型研究

 常久等[56]对1993—2013年内从中医角度研究多囊卵巢综合征的文献进行梳理,统计明确提出中医辨证分型的文献的证候频数,并提取病位和病性类证候要素。结果:在符合纳入标准的66篇文献中,多囊卵巢综合征一病最常见的证型为痰湿证,病位主要在肾、肝、脾三脏,病性类证候要素主要为痰湿和血瘀。张晓金等[57]观察发现PCOS以兼夹证多见,占68.87%。各证候形成是各种内分泌因素综合作用的结果,与性激素变化具有相关性。余璟玮等[58]对于肾虚型PCOS患者的中医兼症分布情况进行临床研究发现:肾虚痰湿证、肾虚肝郁证及肾虚血瘀证的发生率分别为41.38%、29.89%及28.73%。其中肾虚痰湿型患者中肥胖、IGT、IR的发生率较高;肾虚肝郁型多毛、痤疮、血清T及PRL水平偏高;肾虚血瘀型病程较长,闭经和卵巢多囊样改变的发生是其重要特征。史梅莹等[35]研究多囊卵巢综合征中医证候及证候要素分布特点,调查类文献中,原始辨证结果64种,涉及29种证候类型,出现频率在10%以上的依次为肾虚证、痰湿(浊)证、血瘀证、肝气郁结证和肾阳虚证。

2.关于中医治疗多囊卵巢综合征的作用机制研究

李翠萍[59]等研究认为补肾活血中药能够改善胰岛素抵抗,降低雄激素水平,恢复月经周期。现代医学研究证实补肾活血、化痰祛湿中药可以降低雄激素水平,可使颗粒细胞层增厚,卵泡膜细胞层变薄,血清雄激素、LH水平明显下降,并下调卵巢组织胰岛素样生长因子-1的表达等,从而改善排卵[60]。陈旭[51]观察电针刺激胰俞穴、三阴交穴对胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征模型大鼠的性激素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素敏感指数(ISI)的影响,将50只模型大鼠分为模型组、电针治疗组、达英-35 +二甲双胍治疗组、电针+达英-35 +二甲双胍治疗组。电针治疗组、电针+达英-35 +二甲双胍治疗组采用电针刺激胰俞穴、三阴交穴,达英-35 +二甲双胍治疗组、电针+达英-35 +二甲双胍治疗组采用达英-35及二甲双胍干预。结论:电针刺激胰俞穴、三阴交穴,配合达英-35及二甲双胍可有效提高胰岛素敏感性,降低血清胰岛素抵抗,抑制T及LH,改善排卵功能,是治疗胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征的有效途径。

(二)临床研究

中医、西医在治疗多囊卵巢综合征方面均有其特色和所长。中药的副反应小,适应范围广,但治疗周期较长,且长期服用汤剂多有不便,患者需要有很好的依从性。西药治疗效果较为明显,疗程较中药治疗相对缩短,但西药治疗需严格掌握适应证和禁忌证,副反应较多。可考虑中西医相互结合,取长补短,发挥各自优势。中西医结合治疗可有效缩短疗程,减轻了患者痛苦的同时亦减少了治疗费用,中西医结合治疗本病具有极好的发展前景,值得深一步探讨研究。

1.中药联合促排卵药物

 张海燕等[61]观察补肾促卵丸联合克罗米芬治疗PCOS的临床疗效,治疗组55例采用补肾促卵丸联合克罗米芬治疗;对照组40例采用克罗米芬治疗,结果治疗组显效率50.9%,总有效率94.5%;对照组显效率22.5%,总有效率62.5%。

胡蕊[62]观察中西医结合治疗多囊卵巢综合征的疗效,将80例PCOS患者分为治疗组和对照组,其中治疗组患者40例,采用中药调理的基础上再加克罗米芬常规治疗;对照组40例,单纯克罗米芬进行常规西医治疗。两组患者治疗疗程均为3个月。结果:治疗组患者经过中西医结合治疗后,显效30例、有效6例、无效4例、总有效率为90.0%,明显高于对照组的20例、9例、11例及72.5%,差异具有统计学意义(P <0.05)。

谭文举等[63]总结分析来曲唑联合中药序贯治疗多囊卵巢综合征所致不孕症的临床疗效。选取65例多囊卵巢综合征所致的不孕症患者,随机分为2组,对照组口服来曲唑,治疗组采用来曲唑联合中药序贯疗法,3个月经周期为1个疗程。结果:治疗组在排卵率、妊娠率、临床妊娠率方面皆优于对照组,差异具有统计学意义(P <0.05)。结论:来曲唑联合中药序贯治疗多囊卵巢综合征所致不孕症方面临床疗效确切,能够提高患者的排卵率、临床妊娠率。

赵娟等[64]观察滋阴补阳中药序贯联合来曲唑、尿促性素治疗PCOS患者,排卵率为82.4%,周期妊娠率为35.3%;对照组排卵率60%,周期妊娠率13.3%。同时治疗组较对照组更具有增加子宫内膜厚度,明显减少尿促性素周期用量,增加单卵泡发育周期,降低卵巢过度刺激的发生率,提高排卵率及周期妊娠率。

2.中药联合避孕药物

 周英惠等[65]为了补充单纯达英-35治疗青春期PCOS容易反弹等的缺点,联合采用自拟调经汤及达英-35治疗,取得良好疗效。叶天真等[66]研究达英-35联合中药补肾祛痰调血汤与达英-35联合盐酸二甲双胍溶片治疗PCOS作比较,证明中西药联合运用对PCOS患者的高雄激素和胰岛素抵抗状况有显著的改善作用,且毒副反应减少。

3.中药联合改善胰岛素抵抗药物

 中药联合二甲双胍为改善PCOS患者高胰岛素血症的有效药物。其作用机理是通过减少肝糖原异生,促进糖酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用,从而改善糖代谢,在受体后水平改善胰岛素抵抗;同时二甲双胍可以直接抑制卵泡膜细胞产生雄激素,改善PCOS的高雄激素症状,提高排卵率及受孕率,但是服用二甲双胍后有些患者出现恶心呕吐等胃肠道反应,而且对月经情况改善也不理想[67]

宿殊品等[68]采用二甲双胍联合中医补肾活血化痰法治疗PCOS,A组采用二甲双胍治疗;B组在A组基础上联合中医补肾活血化痰法治疗。结果:采用二甲双胍治疗PCOS临床治疗效果令人满意,联合中医补肾活血化痰法辅助治疗能够使临床疗效大大提高,还可以显著降低治疗期间的不良反应和并发症的发生率。

4.中药联合手术治疗

潘丽贞等[69]将难治性PCOS患者分成3组,分别为腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)组、LOD联合西药促排卵组,以及LOD联合中西医结合促排卵组,西药组于月经周期的第5天口服CC,中西医结合促排卵组在CC促排卵的基础上口服自拟益肾导痰汤,随访3组的妊娠率及排卵率,结果表明:LOD联合中西药结合促排卵组的妊娠率为82.86%,排卵率为94.29%,明显高于其他两组。由此可见,中药联合腹腔镜手术治疗PCOS致不孕有良好的推广与应用价值。

张璇等[70]将120例痰湿阻滞型PCOS所致不孕患者随机分为两组,对照组60例单用腹腔镜卵巢打孔手术,观察组60例在腹腔镜卵巢打孔手术治疗后加用苍附导痰汤(经期停服),连续服3个月。结果排卵率对照组78.33%、观察组88.33%,妊娠率对照组61.67%、观察组78.33%。

5.中药联合体外受精—胚胎移植

 李海仙等[71]研究将拟行IVF-ET助孕的PCOS患者分成两组,对照组常规方案Gn促排卵后取卵移植,治疗组在对照组的基础上加服二至导痰方,结果显示:治疗组明显减少IVF-ET助孕中Gn用量,改善卵巢血流,提高受精率和妊娠率。张宁[72]将拟行IVF-ET的PCOS患者分成对照组(常规长方案超促排卵后移植),观察组在IVF-ET治疗前口服补肾化痰中药3月。结果显示:与对照组相比,观察组的胚胎率、胚胎种植率、临床妊娠率明显提高,而OHSS发生率明显降低。

6.中医综合疗法结合西药治疗

 王钦和等[73]将376例PCOS不孕患者随机分成3组,治疗组(C组)前3个月服用达英-35,以后根据不同情况服用克罗米芬或二甲双胍,经期后至排卵期加用自拟多囊导消方加减内服,腹针主穴取中脘、下脘、气海、关元,辅穴取中极、气穴(双穴)、下风湿点(双穴)、水道(双穴),3天治疗1次,B超监测卵泡发育情况,必要时肌注HCG或口服克罗米芬促排卵(不超过3个月经周期),以上周期中有排卵即完成治疗。中西医结合对照组(B组)用治疗组的治疗方法但减去腹针,西药对照组(A组)用中西医结合对照组的治疗方法但减去中药。治疗3个月后A、B、C组的总排卵率分别为65.60%、77.60%、88.10%,卵巢过度刺激发生率分别为8.80%、4.00%、1.59%。

柳芳[74]治疗PCOS所致不孕症。中医综合治疗组从月经期第5天开始服用克罗米芬加熟地、菟丝子、补骨脂、淫羊藿、紫石英、山茱萸、覆盆子、泽兰、当归、桃仁等,另外配合针灸(卵泡期取穴关元、子宫、三阴交,排卵期另加配穴行间、血海、肾俞,黄体期温和灸子宫、肾俞及足三里)。西药组仅用克罗米芬。治疗6个月经周期,中医综合组周期排卵率74.78%、妊娠率68.4%,西药组周期排卵率65.56%、妊娠43.3%。