2.3.3　化学制药工艺的中试研究

中试研究是从实验室工艺过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥梁和纽带。中试生产是小试的扩大，是工业化生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。

2.3.3.1　中试放大的作用

（1）验证、完善实验室工艺所确定的反应条件　当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50～100倍的中试放大实验，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。在工艺研究的不同阶段，每步化学合成反应不会因小试、中试放大和大规模生产条件的不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件则随试验规模和设备等外部条件的变化而有可能需要调整。

（2）研究确定工业化生产所需设备的结构、材质、安装和车间布置　在实验室工艺研究阶段，所用设备的形状、材质、操作过程等与工业生产过程有很大的区别。在中试阶段必须考虑在工业生产上所用的反应器结构类型、材质以及车间的布置等，为工业化生产做好准备。

（3）为临床前研究和临床试验提供一定量的样品　新药开发中也需要一定数量的样品，以供临床试验和作为药品检验及留样观察所用。根据该药品剂量大小、疗程长短，通常需要2～10kg，这是一般实验室条件难以完成的。

如果不经中试放大直接将小试工艺用于工业生产，则往往会造成各种不良后果。最常见的是产品收率低于小试，甚至得不到产品，或者产品的质量达不到要求，极端情况下还可能发生冲料或发生其他安全事故，所以中试研究在整个化学制药的工艺研究中是不可或缺的。

2.3.3.2　中试放大的主要方法

化学制药工艺研究中中试放大的方法主要包括经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

经验放大法是指凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。它依据的是空时得率相等的原则，适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况。由于化学药品具有品种多、产量小、附加值高、更新快的特点，所以经验放大法在化学药物的中试放大中应用最多。

相似放大法是指按相似特征数相等的原则进行放大的方法，一般适用于物理过程的放大，如反应器的搅拌器及传热装置的放大。

数学模拟放大法采用数学模型来描述反应器中各参数的相互关系，从而预测大设备的行为。应用该方法的基础是建立数学模型，即描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式。由于化学制药过程的影响因素错综复杂，各种反应类型的相似性也很小，因此要建立能完全定量描述反应过程的数学模型非常困难，但数学模拟放大法应该是中试放大技术今后的发展方向。

2.3.3.3　中试放大的研究内容

化学制药工艺研究中中试放大的研究内容主要包括以下六方面。

（1）生产工艺路线的复审　在小试研究阶段的生产工艺路线和单元反应的方法已基本确定，在中试放大阶段需确定具体的反应条件和操作方法以适应工业生产。当选定的工艺路线和工艺过程暴露出难以克服的重大问题时，就需要对工艺过程进行修改。

（2）设备材质与型式的选择　开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

（3）搅拌器型式与搅拌速度的考查　药物合成反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。小试时传热、传质的问题往往不突出，但放大后搅拌对传热、传质的影响往往很大。特别是在固-液非均相反应时，要选择符合反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

（4）反应条件的进一步研究　由于反应规模及反应器型式的差别，实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。这时应就其中的主要影响因素，如放热反应中的加料速度、反应器的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以求得到更合适的反应条件。

（5）工艺流程与操作方法的确定　在中试放大阶段由于所处理物料量增加，因此必须考虑如何使反应与后处理的操作方法适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。

（6）原辅材料和中间体的质量控制　在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作均应取得基本稳定的数据。同时根据中试研究的结果制定或修订中间体和成品的质量标准以及分析鉴定方法。制备中间体及成品的批次一般不少于3～5批，以便积累数据，完善中试生产资料。

总之，中试研究是将小试工艺向工业生产工艺转化的必经过程，在工艺研究中必须得到充分的重视。