痹速清合剂治疗活动期类风湿关节炎的临床研究

我们在中医理论指导下，结合现代医学对本病的研究进展，针对活动期类风湿关节炎（RA）湿热毒瘀胶结的病机特点，研制了以清热解毒、利湿通络、活血化瘀为治法的痹速清合剂，并以细胞因子为切入点，通过痹速清合剂对血清IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10影响的研究，探讨本药的主要作用机制。

一、资料与方法

（一）病例选择

60例患者来自山东中医药大学附属医院门诊与病房，均符合美国风湿病学会1987年RA的诊断标准，并符合卫生部制定的抗风湿药物研究指导原则活动期RA的标准。中医证候诊断标准参照《中药（新药）治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》辨证为湿热内蕴、毒瘀阻络证。受试者年龄在18～65岁，关节功能在Ⅰ～Ⅲ度，X线分期在Ⅰ～Ⅲ期，排除重叠其他风湿病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎）和合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者，在1个月内应用激素或免疫抑制剂者及妊娠或哺乳期妇女不纳入试验。60例患者随机分为两组，患者一般情况见表9。

（二）治疗方法

将60例患者随机分为试验组和对照组各30例。试验组服用痹速清合剂（山东中医药大学附属医院药剂中心提供），每次50m l（药物组成：金银花、土茯苓、黄柏、北豆根、土贝母、红藤、蜂房、牡丹皮、赤芍、白芍、薏苡仁、细辛），温服，每日3次。对照组服用消炎痛片，每次25mg，每日3次口服。两组均治疗1个月观察疗效。

（三）观察指标

1. 临床表现　治疗前后对RA的下列指标评估：关节晨僵时间、关节疼痛程度、关节压痛指数、关节肿胀指数、双手平均握力、关节局部皮肤发热，以及发热、口渴、小便黄和/或大便干、硬结、瘀斑等全身症状，舌脉变化。

2. 实验室检查　血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素10（IL-10），治疗前后各查一次。

（四）疗效评定标准

参照《中药（新药）治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》拟定。

（五）统计方法

计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，以t检验进行显著性检验；计数资料采用χ²检验，疗效比较采用Ridit分析。

二、结果

（一）总疗效分析

见表10。

（二）主要症状、体征的疗效分析

见表11。

（三）中医证候疗效分析

见表12、表13。

（四）实验室指标的疗效分析

见表14、表15。

（五）不良反应

治疗组30例患者中，除个别患者大便稀软外，其余未见不良反应。治疗前后做血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查，未见异常变化。

三、讨论

（一）病因病机及治法探讨

根据活动期RA关节疼痛、肿胀、灼热、功能受限，晨僵胶着，并伴发热，类风湿结节，以及舌质红或暗红有瘀斑，苔黄或腻，脉滑数等临床特点，结合文献及现代研究，我们认为本病是由于机体阴阳失调，脏腑蕴热，或由五志化火、饮食不节，湿热内生，复感风湿热邪，或感风寒湿邪从阳化热，或郁而化热，内外合邪，邪郁蕴毒，酿生热毒或湿热毒邪；毒邪伤正，气血津液运行失常，痰瘀内生，内生之痰瘀反过来又可蕴结化毒，湿热毒瘀互生互化交炽一体，痹阻经脉肢节，流注骨骱经隧而发病。阴阳失调、脏腑蕴热为内因，邪气内舍为外因，湿热毒瘀胶结为病机关键。

针对活动期RA的病机特点，治疗首当祛邪，以清热解毒、利湿通络、活血化瘀立法。本病以热毒为患，故拟清热解毒之法，直挫病势，扼邪之咽喉；湿性黏滞，为病缠绵难清，热毒易附之为患，故拟法利湿通络，使热毒无所依附；湿热两清，直折病势，防其耗气伤阴之弊，邪去正自安，此为“不补而补”之法也。邪毒壅滞，气血运行不畅，瘀阻脉络，故辅以活血化瘀之品，使血行通畅，给邪以出路。方中以金银花、土茯苓清热利湿解毒为君药；黄柏、北豆根、土贝母、红藤、蜂房合用加强君药功效，又活血止痛为臣药；赤芍、牡丹皮、白芍、薏苡仁、细辛合用可解毒、消瘀、散邪、健脾护胃，共为佐药。全方以甘淡寒凉为主，兼以苦寒，清热解毒、利湿通络而不伤正；配活血之品，瘀未成可防寒凉涩血，瘀已成则除血脉瘀毒；少佐辛温之品，以顺病势，入络散邪。共奏清热解毒，利湿通络，活血化瘀之功。

本研究显示，痹速清合剂能显著改善活动期RA患者的主要症状体征、改善中医证候，显著降低ESR、CRP、RF及IL-1β、TNF-α水平，升高IL-4、IL-10水平。虽然本合剂在总有效率、部分症状体征及部分实验室指标方面与消炎痛作用相当，但对关节疼痛度、关节肿胀指数的改善及对中医证候的改善作用优于消炎痛（P<0.05），在降低ESR、TNF-α及升高IL-4方面作用优于消炎痛（P<0.05），提示本合剂疗效满意且综合治疗作用优于消炎痛。

（二）疗效机制探讨

RA是一种全身性异质性自身免疫性疾病，其病因及发病机制至今尚不清楚。一般认为，RA可能是遗传易感者在未知的环境因素激发下，启动了由自身反应性T细胞介导的自身免疫反应，引起一系列炎症、免疫反应和关节滑膜的增生，最终导致了滑膜炎、关节破坏以及全身累及。在这个发病过程中细胞因子网络的失调，即促炎性的细胞因子（如IL-1、TNF-α）和抗炎性的细胞因子（如IL-4、IL-10）的不平衡占有重要地位。

有证据表明IL-1β和TNF-α与RA疾病活动相关，在发病机制中尤为重要^[1][2][3]。IL-1和TNF-α在活动性RA中主要参与以下病理过程^[4]：①激活血管内皮细胞，增强内皮细胞黏附分子的表达；②刺激结缔组织细胞和多形核细胞产生前列腺素等小分子炎性递质；③通过刺激滑膜细胞和软骨细胞，破坏骨细胞，减少糖蛋白合成，增加糖蛋白降解，并产生胶原酶和其他中性蛋白酶，释放骨钙等，从而导致骨和软骨的破坏。

IL-4是由活化的Th2细胞产生的一种细胞因子，在RA中的作用主要表现为^[5]：①增加血液或淋巴中循环的单核细胞表达补体受体3（CR3），促进巨噬细胞黏附到血管内皮细胞上，然后逸出血管，沿趋化梯度移动到炎症部位，是巨噬细胞重要的趋化因子；②抑制脂多糖（LPS）处理的单核细胞IL-1β、TNF-α和IL- 6 mRNA的表达，同时诱导单核细胞增加表达IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），从而对抗IL-1的作用；③通过促进Th2细胞扩增，抑制Th1细胞增殖，下调Th1细胞介导的免疫应答，从而抑制RA患者体内异常的免疫反应。IL-10是近年来发现并克隆表达的一种细胞因子，能抑制单核细胞和巨噬细胞的抗原呈递功能，从而抑制多种促炎性细胞因子（如IL-1、TNF-α等）产生^[6]；还能改善佐剂性关节炎大鼠的病情，降低血清及关节液内炎性细胞因子含量，明显抑制免疫细胞炎性细胞因子的产生，发挥抗炎作用^[7]。因此，下调IL-1β、TNF-α水平，上调IL-4、IL-10水平是控制RA炎症的有效方法。

本研究表明，经痹速清合剂治疗后，患者血清中异常升高的IL-1β、TNF-α水平显著下降，而低下的IL-4、IL-10水平显著升高，与症状、体征的改善相平行，与治疗前相比有显著性差异。说明本药能下调促炎性的细胞因子水平、上调抗炎性的细胞因子水平，从而抑制致炎效应、增强抗炎效应。相关的药理学资料显示，本方中的某些药物对免疫反应，尤其是细胞因子有调节作用，如牡丹酚、白芍总甙能抑制大鼠佐剂性关节炎，白芍总甙还能使其腹腔巨噬细胞大量生成H₂ 0₂、IL-1及滑膜细胞过度分泌IL-1、TNF-α、PGE₂的功能恢复正常，能减少炎症关节的纤维素渗出、炎性细胞浸润和滑膜增生^[8][9]。综上推测，本合剂参与了细胞因子的网络调节，下调IL-1β、TNF-α水平，上调IL-4、IL-10水平，从而抑制了细胞因子的促炎效应，增强了细胞因子的抗炎效应，可能是本药取效的主要机制。

孙素平　周翠英　樊冰　王占奎

参考文献

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