三、我国结核分枝杆菌的耐药疫情特征

耐药结核病流行现状

1.我国耐药结核病的流行特征

我国于2007—2008年和2013年进行了两次全国结核病耐药性基线调查。2007—2008年结果显示,初治患者利福平耐药率为6.6%,复治患者利福平耐药率为30.0%;2013年初治患者利福平耐药率为7.1%,复治患者利福平耐药率为24.0%,均高于全球初治和复治患者利福平耐药率(3.6%、17.0%)。我国2013年结核病任何耐药率和耐药谱详见表1-1至表1-4。

2.交叉耐药

病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为交叉耐药(cross resistance)。根据程度的不同,又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。
交叉耐药是指对某一种抗结核药物产生耐药突变,可能也对该类药物中的其他或全部药物产生耐药。对不同种类药物的交叉耐药少见。交叉耐药具有复杂性、不完全性,甚至矛盾性。越来越多的证据显示,对于大多数药物来说,耐药表型和基因突变存在联系。但也不是所有的基因突变都会导致耐药,同时很多的基因突变并未被阐明。
表1-1 2013年全国结核病耐药监测患者分离株的任何耐药率
表1-2 2013年全国结核病耐药监测结核病患者单耐药谱
表1-3 2013年全国结核病耐药监测结核病患者多耐药谱
表1-4 2013年全国结核病耐药监测患者分离株的耐多药谱
续表

(1)单向交叉耐药:

MTB对A药耐药时,对B药并不耐药;但对B药耐药时,对A药也同时耐药。如为2种以上药物,对A药耐药时,对B、C药并不耐药;而对C药耐药时,对A、B药均同时耐药。明确有单向交叉耐药性的药物有乙(丙)硫异烟胺和氨硫脲;阿米卡星(卡那霉素)与链霉素,如对耐链霉素的MTB使用阿米卡星(卡那霉素)往往有效,但耐阿米卡星(卡那霉素)时对链霉素也通常耐药。

(2)双向交叉耐药:

MTB对A药耐药的同时对B药也耐药;而对B药耐药的同时也对A药耐药。确定有双向交叉耐药性的药物有异烟肼和异烟腙、利福类药物(利福平、利福定、利福喷丁和利福布汀等)、阿米卡星和卡那霉素、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺、氟喹诺酮类药物(氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星和莫西沙星等)、环丝氨酸和特立齐酮、紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和结核放线菌素。但双向交叉耐药也有不完全性。有资料表明少数菌株对利福平耐药,但在体外可能对利福布汀敏感;对氧氟沙星耐药,但仍可以考虑用莫西沙星替代(见表1-5)。
表1-5 抗结核药物的交叉耐药性
续表
引自:World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva:World Health Organization,2014.

3.耐药的稳定性

MTB产生耐药后的耐药稳定性并非一成不变,随着MTB菌株的传代,耐药性会产生或多或少的变化,不同药物、不同程度的耐药性将表现出不同程度的稳定性或易变性。临床上耐药产生后初期并不稳定,表现为波浪形,耐药菌和敏感菌交替出现或混合存在;而随着时间的推移,在药物暴露产生的筛选作用下,耐药MTB逐渐成为优势细菌,耐药程度增高,耐药的稳定性增强,保持时间长。在MTB耐药性不严重的情况下,其耐药性也可能会随着MTB的传代逐渐减弱甚至消失,从而恢复对药物的敏感性,称之为MTB产生耐药后的复敏现象。但也不尽如此,针对不同的抗结核药物,MTB耐药的稳定性也各不相同,大体可分为以下三类。

(1)耐药稳定性强类 1)链霉素:

MTB对链霉素产生的耐药性比较稳定。对链霉素耐药者,在停用链霉素1~2年后,其耐药程度没有多大变化。此时如果使用异烟肼或/和对氨基水杨酸,MTB耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响,耐药性减弱。

2)氨硫脲:

稳定性很好,少见有复敏现象。

3)环丝氨酸和乙(丙)硫异烟胺:

一旦耐药则不易恢复,稳定性强,停药后亦是如此。

4)氟喹诺酮类药物:

耐药后不易恢复,较难复敏。无论是临床分离耐药株或诱导耐药菌株,经10代以上的传代,未见氟喹诺酮类药物的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)值有变化,仍需进一步观察。

(2)耐药稳定性中等类:

代表性药物为利福平。耐利福平的MTB一般在停药后仍有少部分可恢复对利福平的敏感性,复敏率约4.2%,分别发生于停药后的第6个月、15个月、31个月、52个月等时段。

(3)耐药稳定性差类 1)异烟肼:

MTB对异烟肼耐药的稳定性是所有已知抗结核药物中最差的,耐药性很容易减弱。停止使用异烟肼36周,MTB对异烟肼的复敏率大约为88.5%。MTB对异烟肼耐药性的减弱不但会经常发生在停药后,甚至在用药期间也有可能发生。异烟肼的复敏现象在临床上已被观察到,并得到了实验室的证实。

2)对氨基水杨酸:

有研究提示,使用对氨基水杨酸120天而形成耐药的患者,在停用对氨基水杨酸一段时间后,绝大多数都恢复了敏感性,复敏率约83.3%。