MTB在分裂繁殖过程中自发发生极少量基因突变，对某种结核药物耐药频率为1/10 ⁶～1/10 ⁸，这种天然具有耐药性称为天然耐药。因为天然耐药菌株存在，当单用某种抗结核药物治疗时，只能杀灭敏感MTB，而不能杀灭天然耐药菌株，使其得以保留繁殖成为优势菌群，导致敏感结核病演变为耐药结核病，这就是获得性耐药的产生机制。获得性耐药主要是医务人员提供化疗方案不合理、患者依从性差、药品质量差等原因造成的。另一种耐药为原发耐药，是指直接感染耐药菌株而导致的耐药。未接受过抗结核药物性治疗或抗结核治疗不足一个月的耐药结核病通常属于原发耐药。