药物发现主要有两种模式，一是偶然发现，二是主动寻找获得。随着社会的发展，人们对药物的需求还在不断变化，要求将会不断提高。因此，药物发现将是一个永远需要进行的研究课题，如何调整和改进研究模式和研发策略也成为研究人员普遍面临的一个严峻挑战。

偶然发现是指人们在生产生活过程中，捕捉到的非主观安排的却具有药物特征的现象，由此形成了治疗疾病的药物。例如青霉素、奎宁等药物的发现过程都具有极大的偶然性。偶然发现并非完全是偶然事件，也必须具备获得药物发现的知识和思想准备。但由于偶然发现的随机性，这种药物发现的途径不可能成为药学发展所依赖的途径。

主动寻找药物是人类发挥自身主观能动性而发现防治疾病药物的主要途径。主动寻找药物的方式是复杂多样的，在有记载的人类历史过程中，对药物的寻找从来没有中断，但采用的技术方法却完全不同。

药物筛选是主动寻找药物的典型方法，包括对治疗特定疾病药物的筛选和特定药物来源物质的筛选。

随机筛选依赖的是具有适当的筛选方法（或筛选模型）和来源广泛的被筛选样品，两方面的多样性是获得药物的基本条件。随机筛选的特点是药物发现的成功率与使用的筛选方法数量和被筛选样品的多样性相关。筛选方法越多，筛选的样品越多，发现药物的机会也就越多。因此，采用随机筛选的方法，重要的措施是增加筛选方法和扩大样品的多样性和样品的来源。

定向筛选通常是采用特定的筛选方法，对特定的样品群（包括样品的来源、性质等）进行筛选。当然，定向筛选与被筛选的样品数量也有密切的关系，筛选范围越大，发现高质量药物的可能性越大。因此，选择适当的方法（模型），对大量特定样品进行筛选，是保证定向筛选的关键。对定向筛选的化合物，结构优化或改造，是获得高质量药物的重要途径。

从以上分析不难看出，随机筛选具有显著的源头创新性和结果的不可控特点；定向筛选具有较高的成功率，但在完全创新方面受到一定的限制。生命科学的发展和多学科的共同进步，为新药发现提供了技术条件。药物筛选从观察整体动物的药物作用转变为通过作用机制发现药物作用的新方式，如基于基因的药物发现、基于特定靶点的药物发现（如受体、酶、离子通道等）、基于细胞生物学的药物发现、基于信号转导通路的药物发现等等。与此同时，包括高通量药物筛选技术、高内涵药物筛选技术、计算机辅助筛选技术、生物芯片技术、生物信息技术等大量新的技术方法的产生，形成了现代药物筛选的新模式。

药物靶点是药物与之作用产生药理作用，达到防治疾病目的的特殊位点。在以药物靶点为中心的药物发现过程中，使用已确认的生物化学或分子靶点来寻找候选化合物，其优点是：①如果靶点与疾病病程有关，一个候选化合物如果成功地与该靶点相互作用，则它有相当高的可能性具有良好的药理作用；②因为靶点已知，或许更容易设计出能够针对某媒介物与靶点作用的检测法。药物的治疗作用多数是通过药物与机体内生物大分子特定位点（靶点）相结合而产生的。药物通过与靶点相互作用，达到相互间的结合，根据分子间相互作用的原理建立的筛选模型，可以筛选与特定靶点具有亲和力的化合物。

G蛋白偶联受体是人体中最大的一群细胞膜表面受体蛋白质家族，其与配体结合后所产生的信号通路可调控多种重要人体生理功能。目前约有40%以上的市售药物是GPCR的激动剂或拮抗剂，而这些药物涉及的GPCR仅占人体内所有GPCR家族成员的5%～6%，提示GPCR在新药研究领域中仍具有非常大的开发潜力。鉴于多种GPCR在心、脑组织中的广泛分布和调控的多种生理、病理作用，针对GPCR进行心脑血管疾病治疗药物的研发具有充分的理论依据和较小的开发风险。

在人类激酶组有500多个基因编码蛋白激酶，人类蛋白组中至少30%的蛋白可以被激酶磷酸化。蛋白激酶是药物研发过程中的重要靶点，包括肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病以及神经系统疾病等多种疾病。

离子通道是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元，能产生、传导电信号，具有重要生理功能。包括钙离子通道、钾离子通道、氯离子通道、非选择性阳离子通道、酸敏感离子通道。

药物靶点研究将对药物发现和开发具有极其重要的促进作用，人们对药物靶点的研究将长期进行。随着对药物靶点认识的不断提高，技术方法不断成熟，新的药物靶点将不断发现，基于药物靶点的药物发现策略也会愈来愈得到提高和完善，具有新型作用靶点、治疗疾病效果更好的药物也将不断涌现。

近年来，组合化学、人类基因组学、蛋白质组学、代谢组学等技术用于寻找新药的靶点，改变了药物发现的策略和方式，大大加快了创新药物研究的速度。

近年来基因组学研究重心已从基因组测序、基因识别逐渐转到功能基因组学，即对基因产物和特性的研究。在药物基因组学中，对功能基因的分类以药物效应的不同为依据。药物基因组学在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原来认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。因为已经建立了受试药品和特定基因之间的关系，使临床试验的风险极大地降低。

蛋白质组是指一种细胞、组织或有机体所表达的全部蛋白质。蛋白质组学是以细胞或组织不同时间、环境的所有蛋白质为研究对象，从整体上研究蛋白质的种类、相互作用以及功能结构的一门科学，其强调蛋白质类型与数量在不同种类、不同时间和条件下的动态变化，从而在细胞和生命有机体的整体水平上阐明生命现象的本质和活动规律。蛋白质组学技术主要是指利用双向电泳进行蛋白质分离，再用计算机软件进行图像分析，然后通过质谱分析技术及蛋白质数据库信息对目的蛋白进行分析和鉴定的方法。目前蛋白质组学技术研究还处于发展阶段，已出现多种技术并存，各有优势和局限的特点，而难以像基因组研究一样形成比较一致的方法。相信药物蛋白质组学研究将促进为重大疾病的发生机制、早期诊断的特异性标志物、药物作用靶点等相关研究。

代谢组学是指定量测量生物体基因修饰和受病理生理刺激所产生的与时间相关的多元代谢产物，通过分析生物体处于不同发育阶段或不同生长环境中的化合物，跟踪其代谢路径，以期能描绘出基因、蛋白和代谢产物之间各种复杂的相互作用全图，系统地对生物体功能进行阐述；是继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的一种研究生物系统的组学方法。通过分析生物体液及组织中所有小分子物质，来研究有机体内物质代谢规律和健康状况。代谢组学是新药发现的重要组成部分，与药物的药效、作用机制和安全性、作用的物质基础、治疗用药等密切相关，为药物研究的前沿问题和关键科学问题提供了又一技术支撑。

系统生物学是生物学领域新兴的整合型大学科，研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并通过计算生物学建立数学模型来定量描述和预测生物功能、表型和行为的学科。20世纪90年代开始兴起的许多组学研究，为理解系统结构积累了大量的数据。

系统生物学在新药发现领域的意义在于：加速药物的发现，加速靶点的发现与确认，发现生物标志物，跟踪临床疗效，建立个性化用药方案，全面评价药物的毒副作用。基于结构的柔性分子对接和虚拟配体筛选技术，是基于系统生物学理论发现药物的一个重要的手段，它能从化合物库中筛选出可能的先导化合物，并找到这些小分子与靶蛋白结合的可能位点。但计算机方法常会产生太多的噪声，因此生物学研究如高通量筛选和高内涵筛选会有更多的优点。从系统生物学的观点，高通量选择靶点最好在细胞水平。成功的范例是通过建立EGF受体的网络模型结合高效的筛选技术，找到了表皮生长因子受体抑制剂赫赛汀（Herceptin）和易瑞沙（Iressa），并使之成为新药。

总之，虽然系统生物学还处在发展初期，但其表现出来的优势和活力是不可比拟的。未来系统生物学理论和技术的发展，不仅在药物靶点的确认，而且会在药物作用机制以及新药的发现方面起到重要作用。

随着对药物研发要求的不断提高，新药研发正面临着巨大困难，单靶点高选择性的新药研发思想遇到了挑战，已经显示出发展的局限性。系统生物学的研究揭示了药物发挥作用的网络结构，表明与多靶点药物相比较，高选择性单靶点药物可能出现低于预期的临床疗效。而多向药理学对于解决新药开发中的疗效和毒性问题，也具有重要意义。

网络药理学正是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上提出的药物设计新方法和新策略，内容涉及系统生物学、网络生物学分析、基因的连接性和冗余度以及基因的多效性。网络药理学超越单靶点思想的束缚，从多靶点的研究策略出发，提供了新药发现的一种新策略。

19世纪末以前，药物的发现主要靠亲身体验和临床经验的积累，这种模式发现的药物优点是偏重于临床，偏重于应用。但存在一定的局限性：①由于功能状态存在个体差异，仅仅通过一些人的感受就确定其具有一定的药理活性，显然是不科学的，所以这种模式发现的药物缺乏理论上的机制探讨；②疾病也存在异病同症或异症同病的问题，因此这种模式发现的药物在普遍适应性方面受到限制；③这种模式发现的药物具有随机性。

19世纪工业革命后，新药发现模式也发生了根本性变化，药物发现速度迅速提高。应用实验药理学的方法，利用现代分离手段从中找到具有生物活性的先导化合物；同时利用快速、微量、灵敏的生物活性测定方法跟踪分离过程并对之进行结构改造，使得更快地发现新药成为可能。这种药学体系以其他学科的理论为指导，设计或构思药物化学合成的实验思路，其优势是以微观药物作用机制为基础，以细胞、分子、基因结构与功能研究为中心，因而易于形成普遍适应的理论。但是它忽视了宏观、整体、相互制约与调节，使西药不可避免地出现毒副反应。

20世纪后期，药物发现正在向基因组学为基础的现代药物发现模式转变。人类基因组计划提供了更多的潜在靶标，生命科学前沿技术基因组学、蛋白质组学、生物信息学等广泛应用到药物研究中，越来越多的学科与药物研究间的交叉，使整个药物研究面貌发生重大变化。