第二节 药物制剂的质量研究及质量标准制订
药品的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。质量标准只是控制产品质量的有效措施之一，药品的质量还要靠实施《药品生产质量管理规范》及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。只有将质量标准的终点控制和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。
目前，国内药物研究的水平与发达国家相比仍有一定的差距，且研发者之间的水平差异也较大，在质量研究、质量标准的制订以及质量标准的修订和完善方面仍存在着一些不足。主要表现在以下几个方面：①质量研究工作过于简单，不够深入、不够系统，对制订的质量标准不能给予有效的支持，且质量标准的制订过程不够规范；②质量研究的内容不够全面、且缺乏针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），质量标准不能有效地控制产品的质量；③机械地认识质量研究和质量标准的制订工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则，不能反映产品的个性化特点；④我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，部分研发者仅重视临床前质量研究和质量标准的制订，而忽视申报生产，以及工业化生产后质量标准的修订和维护。
目前美国、欧盟等就药物质量研究相关内容制订了一些技术指导性文件，如残留溶剂研究、杂质研究、方法学研究以及验证等技术指导原则，但是尚未发布质量研究系统性的技术指导性文件。由于国内新药研发处于逐步规范化的过程，国家食品药品监督管理局在发布上述技术指导原则基础之上，于2005年发布了《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》。针对药物研发的不同情况（原料药及各种制剂）和申报的不同阶段（申请临床研究、申报生产），阐述质量研究和质量标准制订的一般原则和内容，重点强调药物研发的自身规律、质量研究和质量标准的阶段性，以及质量标准建立的规范化过程。其中2007年10 月1日实施的《药品注册管理办法》取消了药品试行标准。强化了药品注册标准的作用，也规避了因试行标准转正、统一标准导致的有关问题。现结合有关规定，就药物制剂的质量研究及质量标准制订进行说明。
一、药物制剂质量标准建立的基本过程
药物制剂质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。
（一）质量研究内容的确定
药物制剂的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。确定质量研究的内容，应根据所研制产品的特性，采用的制备工艺并结合稳定性研究结果，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。
1.所研究制剂的特性
在对药物制剂进行质量研究时，除对原料药的结构特征、理化性质等进行考虑外，还应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如冻干粉针剂所含的支持剂、注射剂中的抗氧剂等）。对于注射制剂，由于受无菌保证的限制，一般需要采用热压灭菌法，此时需要考虑药物的物理化学稳定性是否能耐受热压灭菌，需要关注药物在高湿、高热和高压条件下pH、溶液颜色的变化以及杂质的产生情况。对于软膏、乳膏、凝胶等非固体剂型，则需要考察基质的质量，以及药物在上述基质中的变化情况，如是否存在药物析晶或粒度增长的可能。
2.制备工艺对制剂质量的影响
制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。以片剂为例，在生产过程中的多个步骤，如流化床干燥、压片、包衣等，药物均可能处于高热状态下。如果药物对热稳定性不好，在上述过程中则可能发生降解现象。通过对杂质进行研究，一方面可了解药物的降解途径和可能产生的杂质，为制订杂质的可接受限度提供依据；另一方面，对于热不稳定性药物，也可以考虑采用粉末直接压片等生产工艺代替湿法制粒压片工艺，以减少药物的受热过程。
3.制剂稳定性的确定
制剂质量研究内容时还应参考原料药及制剂影响因素实验的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。
（二）方法学研究
方法学研究包括方法的选择和方法的验证。通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。选择的试验方法应经过方法的验证。
（三）质量标准项目及限度的确定
质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药物及剂型的特性确定，以达到控制产品质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性的考虑，研发者还应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。对一般杂质，可参照现行版《中华人民共和国药典》的常规要求确定其限度，也可参考其他国家的药典。对特殊杂质，则需有限度确定的试验或文献的依据。
（四）质量标准的制订
根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版《中华人民共和国药典》的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），来源与含量限度，处方，制法，性状，鉴别，检查，含量（效价）测定，类别，规格，贮藏，制剂，有效期等内容。各项目应有相应的起草说明。主要剂型及其基本评价项目见表4- 2。
表4-2 主要剂型及其基本评价项目
（五）质量标准的修订
随着药物研发的进程、分析技术的发展、产品质量数据的积累以及生产工艺的放大和成熟，质量标准应进行相应的修订。研发者通常还应考虑处方工艺变更、改换原料药生产单位等对质量标准的影响。质量标准的完善过程通常要伴随着产品研发和生产的始终。一方面使质量标准能更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况，并随着生产工艺的成熟和稳定，以及产品质量的提高，不断提高质量标准；另一方面是通过实践验证方法的可行性和稳定性，并随着新技术的发展，不断地改进或优化方法，使项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。
二、药物制剂的质量研究
（一）质量研究用样品
药物制剂的质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少三批）进行。临床研究期间，应对中试或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作，进一步考察所拟订质量标准的可行性。研发者需注意工业化生产规模产品与临床前研究样品和临床研究用样品质量的一致性，必要时在保证药品安全有效的前提下，亦可根据工艺中试研究或工业化生产规模产品质量的变化情况，对质量标准中的项目或限度做适当的调整。
（二）制剂质量研究的一般内容
药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺以及不同剂型的质量要求确定。与原料药相似，制剂的研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面，若该制剂具有放行标准和货架期标准，应分别对其限度进行说明。货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制订主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为保证药品放行后质量能够符合货架期标准，其制订主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。两者的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。
1.性状
制剂的性状是考察样品的外形和颜色。如片剂应描述是何种颜色的压制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的颜色，以及片的形状等，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。注射液一般为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或黏稠性溶液，需注意对颜色的描述，还应考察贮藏过程中性状是否有变化。
2.鉴别
通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用两种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。
3.检查
各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定（具体内容请参照现行版《中华人民共和国药典》附录中制剂通则）外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度等检查；缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查；小剂量制剂（主药含量低）应进行含量均匀度检查；注射剂应进行pH、澄明度、杂质（或已知杂质）检查，注射用粉末或冻干品还应检查干燥失重或水分，大体积注射液检查重金属与不溶性微粒等。以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说明。
（1）含量均匀度：
含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）符合标示量的程度。以下制剂一般应进行含量均匀度检查：片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于25mg（含25mg）的品种或主药含量不大于每片（个）重量25%的品种。内容物为非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂，均应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。
（2）溶出度：
系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。
（3）释放度：
释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。通常应测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、Higuchi方程等）进行分析。
（4）有关物质：
一个新药从合成原料药到制备有关的制剂，再经贮藏、运输、使用，要经历一段较为复杂和漫长的过程，每一过程都有可能产生有关物质，如生产中可能带入起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等；在贮藏和运输过程中，可能产生降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。因此，为保证药物的安全有效，同时也要考虑到生产实际情况，国内外对药物的研究，可允许含有一定限量的无害或低毒性的有关物质，但对毒性较大，能危害人体健康的、无效的或能影响药物稳定性的有关物质则必须严格控制。
（5）脆碎度：
脆碎度是用于检查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情况及其物理强度的指标，如压碎强度等。非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。
（6）pH：
pH是注射剂必须检查的项目。其他液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH的检查。
（7）异常毒性、升压物质、降压物质：
必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。
（8）残留溶剂：
制剂工艺中若使用了有机溶剂，应根据所用有机溶剂的毒性和用量进行残留溶剂的检查。具体内容可参阅《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》。
（9）其他：
静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，口服溶液剂、埋植剂和黏膜给药制剂等处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。
4.含量（效价）
测定通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。
（三）方法学研究 1.方法的选择及验证的一般原则
通常应针对研究项目的目的选择有效的质量研究用试验方法。方法的选择要有依据，包括文献的、理论的及试验的依据。常规项目可采用药典收载的方法，视不同情况进行相应的方法验证工作，以保证所用方法的可行性；针对所研究药品的试验方法，应经过详细的方法学验证，确认方法的可行性。
2.常规项目试验的方法
常规试验可参照现行版《中华人民共和国药典》凡例和附录收载的方法进行。如溶解度、熔点、旋光度或比旋度、吸收系数、凝点、馏程、相对密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、pH、水分、干燥失重、粒度、重金属、炽灼残渣、砷盐、氯化物、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、崩解时限、热原（剂量要经过实验探索，或参考有关文献）、细菌内毒素、微生物限度、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、融变时限、重（装）量差异等。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时可对方法的操作步骤等做适当的修订，以适应所研究药品的需要，但修订方法需要有相应的试验或文献依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应进行详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实方法的可行性。
3.试验方法
针对所研究药品的试验方法，如鉴别、杂质检查、残留溶剂检查、制剂的溶出度或释放度检查，以及含量测定等，均应在详细的方法学研究基础上确定适宜的试验方法。关于方法学验证的具体要求可参阅《化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》等相关的技术指导原则，以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则。
（1）鉴别：
制剂的鉴别试验通常尽可能采用与原料药相同的方法，但需注意：①由于多数制剂中均加有辅料，应排除制剂中辅料的干扰。②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度高、专属性强、操作较简便的方法，如色谱法等。
（2）有关物质检查：
因有关物质的量微小，故检测方法至关重要，必须选择专属性强、灵敏度高、重复性好的方法。首选的是色谱法，可根据新药的具体品种和有关物质选用专属性好、灵敏度高的薄层色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。高效液相色谱法可用于多数药物杂质的检查，具有灵敏度高、专属性好的特点。将其用于测定杂质含量时，应参照现行版《中华人民共和国药典》附录的要求进行。
（3）溶出度：
方法包括转篮法、桨法、小杯法（小规格），温度为37℃±0. 5℃，转速一般为100r/min或50r/min，介质应以水、稀盐酸（0. 001～0. 1mol/L）、磷酸盐缓冲液（pH3～8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）。如加，应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。操作时，取同一批样品，测定6片的溶出/释放曲线，以考察溶出/释放的均一性。测定至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察批间溶出/释放的重现性。
（4）释放度：
时间点和释放度范围的选择应能反映制剂的释放速度和程度特征，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90%以上，必要时可根据生物利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当修改。
（5）含量测定：
由于制剂的含量限度一般较宽，故可选用的方法较多，主要有：①化学滴定法。若供试品符合滴定精度要求且滴定终点明确，即可用此法。②紫外分光光度法。该法测定宜采用对照品法，以减少不同仪器间的误差。若用吸收系数（ 
）计算，其值宜在100以上；同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。③比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。④色谱法。主要采用高效液相色谱法和气相色谱法。复方制剂或需经过复杂分离除去杂质与辅料干扰的品种，或在鉴别、检查项中未能专属控制质量的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法测定含量。制剂的含量测定一般首选色谱法。
）计算，其值宜在100以上；同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。③比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。④色谱法。主要采用高效液相色谱法和气相色谱法。复方制剂或需经过复杂分离除去杂质与辅料干扰的品种，或在鉴别、检查项中未能专属控制质量的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法测定含量。制剂的含量测定一般首选色谱法。
三、质量标准的制订
（一）质量标准制订的一般原则
质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度，制订出合理、可行并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品批间质量的一致性及验证生产工艺的稳定性。质量标准中所用的分析方法应经过方法学验证，应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则，而且要有一定的适用性和重现性，同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性。按《药品注册管理办法》（局令第28号）规定，质量标准属于《化学药品注册分类及申报资料要求》第10号资料——“质量研究工作的试验资料及文献资料”相关内容。
（二）质量标准项目和限度的确定 1.质量标准项目确定的一般原则
质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏地反映产品质量的变化情况。制剂质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）、含量限度、性状、鉴别、检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等）、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期等项内容。其中口服固体制剂的检查项主要有溶出度、释放度（缓释、控释及肠溶制剂）等；注射剂的检查项主要有pH、溶液的澄清度与颜色、澄明度、有关物质、重金属（大体积注射液）、干燥失重或水分（注射用粉末或冻干品）、无菌、细菌内毒素或热原等。其他项目可根据具体制剂的生产工艺及其质量控制的特点设置。例如脂质体，在生产过程中需要用到限制性（如ICH规定的二类溶剂）的有机溶剂，则需考虑对其进行控制；另还应根据脂质体的特点，设置载药量、包封率、泄漏率等检查项。
2.质量标准限度确定的一般原则
质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响。研发者必须要注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性，也就是说，实际生产产品的质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量，否则要重新进行安全性和有效性的评价。质量标准中需要确定限度的项目主要包括：主药的含量，检查项（影响产品安全性的项目：残留溶剂、一般杂质和有关物质等）和有关产品性质的项目（酸碱度、溶液的澄明度与颜色、溶出度、释放度等）等。
（三）质量标准的格式和用语
质量标准应按现行版《中华人民共和国药典》和《国家药品标准工作手册》的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。
（四）质量标准的起草说明
质量标准的起草说明是对质量标准的注释，研发者应详述质量标准中各项目设置及限度确定的依据（注意列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及部分研究项目不订入质量标准的理由等。该部分内容也是研发者对质量控制研究和质量标准制订工作的总结，如采用检测方法的原理、方法学验证、实际测定结果及综合评价等。质量标准的起草说明还是今后执行和修订质量标准的重要参考资料。按《药品注册管理办法》（局令第28号）规定，质量标准的起草说明为《化学药品注册分类及申报资料要求》第11号资料——“药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品”相关内容。