新药研究与评价的发展史与人类医药科学的发展史密切相关，既是人类同各种疾病的斗争史，也是在挫折和错误中不断前进的发展史。为了健康和生存，人类不仅要与自然环境进行斗争，还要和各种疾病作斗争，药品是人类和疾病作斗争的最主要武器。而这场人类与疾病的斗争将永远持续下去，这就需要更多的新药被发现、发明。所以说，新药研究与评价既是具有悠久历史的古老工作，又是当代最具有挑战性的创新工作之一。其古老在于人类于远古时期就开始了新药研究与评价的不断实践和探索，并从实践中不断增长知识和积累经验。其创新性是指随着科学技术的不断进步和发展，包括基因组计划的完成和后基因组时代工作的开展，新药研究与评价被不断注入新的内容和要求，并在实践中不断完善。

回顾新药研究与评价工作史，人类在取得辉煌成就的同时，也经历了大量的挫折，其中既有因科学认识不完善导致的事件，也有因法规不健全导致的事件。诸如1937年美国“磺胺酏事件”，由于没有法律依据，肇事者不需付任何法律责任（但主任药师瓦特金斯因内疚和绝望而自杀）；而20世纪60年代造成德国、英国、加拿大、澳大利亚及日本等17个国家12 000余名海豹儿出生的“反应停事件”则是因为对新药评价认识不全面，实验覆盖范围不足造成的。此外，还有1959—1962年因制药公司瞒报试验结果发生的美国三苯乙醇降血脂导致白内障，1964—1970年日本氯碘喹啉治疗肠道感染引起11 000余人患亚急性脊髓视神经炎导致失明及瘫痪和1966—1972年美国利用己烯雌酚保胎导致女性后代罹患阴道腺癌事件等。因此，了解新药研究与评价工作的简史，不仅可以从既往成功的研发成果中获得工作的经验和灵感，研究出更有效、更安全的新药以保障人类健康，而且还可以从挫折中吸取经验教训，不断进行完善和提高，以避免将与疾病作斗争的武器的枪口对向自己，产生无法弥补的创伤。

为更好的了解人类新药研究与评价的历史，本节从古代、近代和现代三个阶段分别对新药研究与评价工作进行回顾，并对我国的新药研究与评价工作史进行介绍。

我国药学家薛愚教授1984年主编的《中国药学史料》详细论述了中国的药物发展史。其在《药物的萌芽》一节中指出：“药物是人类在劳动生产中与疾病作斗争而萌芽的，是与物质生活联系在一起的，是凭着人类的本能而选择必需的物质医治各种疾病而产生的”。薛愚教授认为“原始药物始于动物而不是植物，是有科学根据的”，因为“在渔猎时代，不食草木，而食鱼和动物，故当时病者选择的药物以动物为主。我国最早记录有医药的古籍《山海经》一书，其中所用的药物也以动物较多，内外科病多用动物药医治”。至于植物药的发现原因，则是因为“人类的增殖，鸟兽鱼之类不敷食用，则尝试草木类（果实、核仁、根茎等）之可食者。草木多毒，故传说神农尝百草，一日而遇七十毒。在毒药发现之后从而有了解毒之药。治病之药也由尝试而得，如泻下、呕吐、发汗等药的逐渐出现”。之后，我国人民“到了农业时代，民多粒食，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木而治病者日多，千中得一，积少成多，代代相传，本草而生”。

我国古代创造过辉煌的药物学成就，在世界新药评价史上占有重要的地位。除了起源早外，其资料的丰富程度是同时代任何国家都无法与之比肩的。《周礼》记载在公元前11世纪我国周代就设置医师，掌管医药行政诸事，同时期的《山海经》记载药物120种，是世界上最早有文字记录的医药古籍；公元1世纪我国出版了世界上最早的药学专著《神农本草经》，收载365种药物，对药物的基本作用规律进行了总结；梁代陶弘景著《神农本草经集注》中把药物品种扩大到730种；到了唐代，朝廷专门设置尚药局，规定“凡课药之州，置采药师”。医圣孙思邈著有方剂名著《千金要方》，收载药方5300余个。唐高宗令大臣李绩组织编著的《新修本草》，收载药物844种，它是世界上最早的一部药典，比意大利颁布的《佛罗伦萨药典》早800多年，比欧洲最早的全国性药典《丹麦药典》早1100年；公元1151年宋代由政府颁行出版的《太平惠民和剂局方》载方788个，且每方下详细列出组成、用量、炮制方法、主治疾病、制作方法等，具有相当的学术水平和法定权威。另外，宋代政府还颁布了世界上最早的法医学著作《洗冤录》，其中记载了关于很多毒物学和解毒药的内容；至今仍为世界上最伟大的药物学巨著《本草纲目》，由明代名医和药师李时珍完成，共载药物1892种，附方11000多个，流传至世界各国，其中记载的内容对于今日的天然药物研究仍有相当珍贵的价值，被称为东方医学巨典。

以上的阐述说明，药物的出现是随人类食物来源的变化而发展的，是通过劳动人民长期经验积累并由古代学者科学整理总结而得的。而对于药物的评价是靠劳动人民自己亲身实践进行的，从新药评价的方法学角度上看，基本上都是在没有任何可借鉴的实验结果的前提下直接进行人体试验这一种主要途径取得的，获得经验后“代代相传，本草而生”。所以说我国古代的新药研究与评价工作在付出了巨大的代价的基础上，获得了辉煌的成就。

外国的情况与我国也一样。从古希腊的医药神Asklepios时代到19世纪，新药的评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。

随着化学、生理学、病理学、病理生理学等基础医药学科的发展，人们对药物作用的认识也在不断提高。从19世纪开始直至20世纪50年代，新药研究与评价工作进入发展时期。在现代科学理论与技术的支撑下，大量有效单体药物从天然产物中被分离出来，成功用于疾病治疗。其中突出的例子是1803年德国药师Sertürner从阿片中提纯得到吗啡，以及1820年法国药师Pelletier和Caventou在金鸡纳树皮中提取到奎宁用于治疗疟疾。

到19世纪后期，研究者已不满足于简单依赖从天然产物中分离提纯的新药研发模式，在染料工业较发达的德国就开始有人在人工合成的染料中寻找新药，并对已有药物分子结构进行修饰和改造，取得了一定的成绩，如Morton成功地使用乙醚麻醉，Ehrlich发明“606”治疗梅毒等，这些都是人类主动寻找并设计合成新药的典范。而且，在此期间有些新药已经开始先在患有传染病的实验动物模型上进行评价后才在临床人体试用。这种实验治疗学的方法，比古代完全靠经验在人体进行尝试无疑是前进了一大步。

新药的研发在20世纪上半叶得到空前迅速的发展，尤其是20世纪30年代至50年代，也就是第二次世界大战期间，由于对药物的迫切需求，大量新药问世，现在临床上常用药物中大部分是在此期间被发现或发明的。诸如包括青霉素在内的多种抗生素、磺胺类药物、抗精神失常药、抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗肿瘤药、降血脂药、利尿药和维生素等在当时都取得了重大进展。新药的研发在当时取得如此重大突破的原因是多方面的。首先，与20世纪以来整个科学技术水平的提高密切相关，尤其是医学科学技术和化学科学技术水平的提高。生理学、生物化学、药理学、病理学、微生物学等医学学科的发展奠定了实验医学的基础，而有机化学、分析化学和植物化学的进步促进了药物化学的发展。其次，就是实验方法的系统化和标准化。比如实验药理学的方法能够系统地用于药物筛选，能比较快速、有效地发现新药；而实验病理学成功地建立了不少病理模型，为实验治疗学打下了基础。还有是临床需求的迫切性，第二次世界大战期间各国传染病和寄生虫病的流行，对抗感染药物需求迫切，从而促使了磺胺药和抗生素的相继出现，并促进了化学治疗学的发展。再加上化学合成工作者和药理工作者在此期间加强了合作，使药物的设计与合成更有效地为寻找新药服务。同时西方各主要国家科研投资大幅度增加，实验设备大量更新，开展了大量寻找和评价新药的工作。以上诸多因素的综合作用促成了当时新药研发事业的高速发展。

但是当时新药审评的药政管理正处于起步阶段，非常不完善、不严格，很多新药经简单的动物实验，看到有一定药效，毒性不大就上临床，导致了许多药害事件的发生。例如氯丙嗪在临床试用前就做过很少的几项毒性指标，而治疗重症肌无力的酶抑宁甚至几乎没有做过毒性试验就在临床应用了，口服降血糖药甲苯磺丁脲在人体应用前也仅仅做了小鼠的急性毒性试验。而且经常有些药物是在用了多年后才发现其严重的毒性和不良反应，问题暴露时已经出现了很严重的后果。例如使用2，4-二硝基酚用作抗肥胖药，导致白内障甚至致盲，以及1937年美国的磺胺酏事件，导致美国设立了食品药品管理局（FDA），并重新修订了于1906年颁布的食品和药品法案，把药品的安全性提到了较高的地位。但直至20世纪60年代初“反应停惨案”暴发，造成了欧洲万名婴儿畸形，才促使新药管理真正步入正轨，造就了新药研究与评价工作的又一次世界性大转折。

20世纪60年代以后是新药研究与评价逐步成熟、走向正规的时期，表现为以下几个方面。

尽管20世纪30年代至50年代是世界新药研发的黄金时代，但这仅针对发现新药的数量和成功率而言。由于当时的主客观条件，尤其是药政管理不严，评价方法和手段不完善导致了大量未经严格评价的新药上市，埋下了严重药害事件的隐患，当时出现的“2，4-二硝基酚事件”、“磺胺酏剂事件”、“黄体酮事件”、“非那西汀事件”、“法国有机锡事件”就是典型例证。为防止大规模的药害事件，美国于1938年修改颁布了《食品、药品、化妆品法》，但其也仅限于对安全性进行了严格要求，而对于有效性则没有过多要求，导致了坑害患者的无毒但无效药物上市销售，延误治疗，同样造成危害。因此，各国纷纷要求加强新药管理，严格新药审批，以保证上市新药质量。

1961年欧洲“反应停（thalidomide）事件”暴发，虽然由于美国新药审批工作的迟缓，此次事件并没有殃及美国，但美国对该事件的反应却非常强烈。1962年，美国再次对1938年修正案进行修订，形成Kefauver- Harris修正案，要求批准药物上市前必须呈报该药物确实疗效的药理证据和药物安全性证据，并且不久就淘汰了412种已上市药物，并责令1500多种同类药品不准上市。该修正案是一个十分严密而烦琐的法令，仅仅“新药临床试验申请书”中规定的文件就有十四大项、百余小项，其中包括了各种保证书、说明书、人事档案等许多资料，同时毒性试验的项目要求也越来越多，上市新药的审批手续严格而漫长，故这个法案使美国的新药研究和开发受到相当大的冲击。新药年均上市数量从1957—1961年年均52. 2个直接下降到1962—1966年的18. 4个，1972—1976年降至14个。这激起了美国药厂和研究单位的不满，也导致了许多有效新药纷纷到美国之外的国家注册上市，对美国新药研发工作的学术地位和经济效益带来了不良影响。有的专家干脆称美国1962年以后的管理为“管理过度”（overregulation），1976年Gross指出：“1935—1965年间是药物与药理研究的黄金时代。新药不断出现，而且能迅速付诸实验。现在不会再像50年代和60年代早期那样在短期内有那么多的新药”。1983年May等认为：“由于新药上市数量少，因此延长了研究周期，使很多药物停留在临床试用阶段，进而影响了更多药物进入临床。结果使很多美国首创的新药流到国外去临床试用，试用后就在外国注册生产。这种情况在60年代以前是没有的，但在70年代以后却十分明显”。但是FDA专家们的调查报告与上述观点相反，认为由于管理不严导致的很多药物上市后被淘汰所造成的损失比管理严格导致研发经费增加的损失更大。

与美国药品管理制度变化大起大落的状态不同，其他各国的波动幅度较为平缓，其中英、法、德、日、瑞士等国的形势稍好，但发展速度也大都不如20世纪40～50年代。在经过慎重考虑后，美国国会在1980年又重新修订了《食品、药品、化妆品法》，删去了老修正案中过于烦琐的部分，对不合理的部分进行了修正和补充，有了一套较完整的法规。自此，世界各国也纷纷效仿美国，制定了大同小异的药品管理法。

1998年，FDA又成立了一个新的机构——药品上市后风险评估办公室（OPDRA），开展对药品事故的鉴定、评价和法规管理工作。风险管理包括药品新标签、致医疗保健医师的信、限制经销计划、批准后新资料收集和种植推销的战略。OPDRA将扩大与FDA药品评价和研究中心以及FDA其他中心的流行病学资源和在国家中心参与药品安全性监察和评价的国家法规管理同仁、欧洲医药评价局以及世界卫生组织等机构的密切联系，确保药品上市后不会丧失监管。

首先是相应学科的兴起与快速发展。以临床药理学为例，虽然在20世纪30年代已有临床药理学的概念，但尚未形成完整的学科体系。到50年代由于大量上市新药需要进行临床评价，学科体系才日趋成熟。后来被誉为美国临床药理学之父的Harry Gold教授在1947年以临床药理学家身份成为美国院士，标志着临床药理学科出现了自己的代表人物。接着John Hopkins大学邀请Lasagna教授组建了世界上第一个临床药理系，并正式开始传授相关课程。之后各国相继建立临床药理专业研究机构，将临床药理学列为医药院校的课程之一。临床药理评价工作随着盲法、随机化、对照设计、统计分析等手段的完善和广泛运用而日趋成熟，极大地提高了新药临床评价结果的可信性和可靠性。还有就是药动学研究的快速兴起和发展，早在20世纪30年代就有人提出药动学分室的概念，并已经运用数学公式描述不同分室模型，但由于公式复杂，且没有计算机技术支持，所以在实践应用上存在困难。直至20世纪60年代计算机技术迅速发展，才将理论和实践结合起来，发展成为现代的药动学。随着药动学的逐步深入，有很多重要参数被推导出来。这些参数使新药研究者可以在药效学指标以外，根据药物的代谢动力学特征对药物的优缺点进行判断，从而决定其取舍。所以在现今的新药评价工作中，无论是临床前研究还是临床研究都必须进行药动学的监测。

其次是评价项目的完善和技术水平的提高。以安全性评价为例，在吸取了“反应停事件”的经验教训后增添了致畸试验，要求大多数药物在临床试用前完成。并且在致畸试验渐趋成熟的基础上增加致突变和致癌试验，逐渐成为药物特殊毒性的常规项目。另外，各国还相继制定了药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for nonclinical laboratory studies，GLP）法规，要求安全性评价必须由具备GLP资质的单位完成才被认可。在评价技术上，许多评价方法都做到了标准化、规范化、系列化和自动化。在此基础上，WHO和各国都先后制定了《新药评价技术指导原则》，对新药研究与评价的技术要求提出了明确的规定。比如美国FDA率先对新药研究计划、实验室要求、研究内容、技术方法、结果处理、申报要求和审批程序等提出了详细规定。随后许多国家也制定了相应的GLP。并根据类似的原则制定了药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）、药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、药品经营质量管理规范（Good Supplying Practice，GSP）、药品注册质量管理规范（Good Regulatory Practice，GRP）、中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese crude drugs，GAP）等一系列规范。对保证安全、有效、质量可控的新药上市起了很大的作用，也使新药评价工作达到一个新的水平和高度。

由于药品评价标准及指导原则由各国制定并实施，导致同一药品若需在他国上市必须重复进行相应的评价工作，并重新进行审评。这样导致了人、动物和材料资源的重复和浪费，且延迟了新药在世界范围内的开发使用。基于以上考虑，1990年由欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构共同发起成立了人用药品注册技术国际协调会议（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）。此外，世界卫生组织（World Health Organization，WHO），欧洲自由贸易区（European Free Trade Area，EFTA）和加拿大卫生保健局（Canadian Health Protection Branch，CHPB）作为观察员与会。国际制药工业协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations，IFPMA）作为制药工业的保护组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部，每两年召开一次国际性大会。ICH的目的是寻求三方国家之间存在的不统一的规定和认识，并通过协调逐步取得一致，致力于为药品研究开发、审批上市制定一个统一的国际性指导标准。主要任务包括：为药品管理部门和生产部门对产品注册技术要求存在的不同看法提供一个建设性的对话场所；在保证安全的前提下，合理地修改新的技术要求和研究开发程序，以节省人力、动物和资源；对新药注册的技术规程和要求的解释和应用方面，创造切实可行的途径，使管理部门和生产部门达成共识。

自协调会建立以来，ICH已在减少新药产品研发申报过程中的重复性工作方面取得显著的成就。主要表现在：促进了制药企业与管理机构的对话和合作；通过协调在三方成员国之间对药品注册取得了一致的规定；减少了成员国之间的重复研究，缩短了研发时间，节约了研究费用；加强了成员国之间的合作关系等。尤其是1997年5月颁布的ICH- GCP，其临床研究规范代表了国际最新水准，得到了世界各国的广泛重视。如今，WHO每次都派观察员参加ICH会议并参与讨论，而非ICH成员的管理机构也开始委派观察员参加会议，使协调成果推广到ICH三方成员国以外的国家成为可能。目前，全球范围的多国多中心的临床试验基本以ICH和WHO的各项指导原则为标准。

如前所述，我国的新药研究与评价在古代有过他国无法企及的巨大辉煌和成就。但到了清朝以后，我国的新药研发工作渐渐落后于世界，在帝国主义列强的扼杀下，我国民族制药工业逐步衰落。当时，除了沿袭已有的传统中医药外，几乎没有其他新药的研究和开发。而且西药市场完全被西方资本家所垄断。尽管新中国成立前也设过药检所，但其从没有认真履行过职责，所谓《中华药典》大部分也抄自国外药典。

新中国成立后，我国的新药研究逐步开展并不断壮大，医药工业也渐渐有所发展。医药研究人员吸取国外的先进技术和经验，克服了种种困难，进行了真正意义上的新药研发。例如在2011年因对青蒿素研究成果而获得国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的拉斯克奖的屠呦呦就是在当时开展的工作，这是中国生物医学界迄今在国际上获得的最高级别大奖。

改革开放以来，我国新药评价与研究工作进入了稳定发展的时期。学术方面，1979年7月国家卫生部委托中国药学会在北京召开“全国临床药理专题讨论会”，此后在中国药理学会历年举行的学术年会中都有新药评价方面的论文报告。当时陆续创刊的《中国药理学报》、《新药与临床》、《中国临床药理杂志》、《中国药理学通讯》、《中国药理学通报》、《中国药理学与毒理学杂志》、《中国新药杂志》、《中国药物流行病学杂志》和《中国临床药理学和治疗学杂志》等中都有新药评价的内容。如今，新药研究与评价已经成为科学研究的热门领域，尤其是“十一五”以来，国家相继开展多项重大科技计划，对新药研发工作起到了极大的促进作用。同时，药政管理方面也逐步发展成熟。1963年，我国卫生部等联合下发的《关于药政管理的若干规定》是最早的药政管理文件，其中对新药的定义、报批程序、临床研究和生产的审批有明确的规定。而1965年卫生部下发的《药品新产品管理暂行办法》是我国第一个新药审批管理办法。1978年，国务院批转了卫生部颁发的《药政管理条例（试行）》，就新药的临床鉴定和审批作了专门规定。随后，1979年卫生部组织制定了《新药管理办法（试行）》，更加系统、明确的对新药定义、分类、科研、临床、鉴定、审批和生产等管理工作提出了较全面而具体的规定。此后经多次修订，在1985年卫生部根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，标志着我国的新药审批管理进入法制阶段。在随后10年的实践中，进行了必要的修改或补充，使之逐步完善。为与国际接轨，增加参与国际竞争的能力，1998年专门成立的国家药品监督管理局（State Drug Administration，SDA）对之前的新药审批及法律法规又进行了修订。并在2002年进行了再次修订，使其既适合我国国情，又和国际接轨，更好地履行监管职责。2003年3月在国家药品监督管理局的基础上组建国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA），作为国务院直属机构继续行使国家药品监督管理局职能，并负责对食品、保健品、化妆品安全管理的综合监督和组织协调，依法组织开展对重大事故的查处。经过实践检验，于2007年颁布并施行了《药品注册管理办法》，并沿用至今。此外，SFDA药品审评中心还根据具体情况制定了多部指导原则，包括中药、化学药和生物制品，涉及临床前药学、药理学、毒理学评价、临床研究等。基本思想是临床前安全性评价要遵循GLP，临床研究要遵循GCP，药品生产要遵循GMP，中药材种植要遵循GAP，药品流通领域要遵循GSP，对于各种管理规范均要制订相应的标准操作（standard operation procedure，SOP）。这些药政管理法规及指导原则的制订，以及国家食品药品监督管理总局（CFDA）的组建，将能进一步提高监管行政效率，保证我国的新药研究质量并提高我国的新药评价水平。

尽管我国新药研究与评价水平在不断提高，新药评审制度也日趋完善，但与国际上先进国家的差距仍然较大。这主要表现在自主创新上，具有完全自主知识产权的一类新药研发数量很少。尽管历史上几个原创新药进军国际市场，包括青蒿素、麻黄碱和石杉碱甲等，但都没有主化合物/分子的专利保护，而事实上大量的工作集中在仿制药上。原因之一就是药品生产企业在研发领域投入很低，相较全球排名前五位企业每年用于研发投入达到销售12%以上的比例，中国药企平均占其利润比不足5%，综合全国药企的研发投入尚不足辉瑞公司的一半。而事实上，仿制药的经济效益与创新药物动辄数十甚至上百亿美元的利润是无法比拟的。为激励自主创新，我国中央财政在2020年之前的中长期内持续规模投入，如“十二五”期间将对“重大新药创制项目”下拨资金100亿元、配套资金300亿元，各地方政府也在税收等方面对药企的创新药物研究提供政策上的优惠和支持。我们相信，通过完善创新药物的定价机制，以及科研机构和药企的紧密合作，利用我国新药开发成本相对低于西方发达国家的优势和民族制药工业的新药创制热情，未来中国将迎来新药研制的快速发展期，为世界医药卫生事业作出中华民族应有的贡献。