四、表观遗传与神经变性疾病
最近的研究结果发现表观遗传修饰与神经变性疾病有关,这些有价值的发现主要集中在DNA甲基化及组蛋白的修饰上。例如在人阿尔茨海默病(Alzheimer disease)患者体内的 NEP基因有超甲基化现象,Friedreich共济失调患者 FXN基因也有甲基化过度现象,但是有些疾病例如帕金森综合征患者大脑黑质区中 TNF基因的启动子区则处于过低的甲基化状态,导致TNF大量产生,所以黑质神经细胞有大量凋亡。另外肌肉萎缩性脊髓侧索硬化则表现为组蛋白的低乙酰化。
图1-4 Sirt1与衰老的关联
A.正常细胞的氧化应激及由Sirt1主导的抗氧化应激反应处于平衡状态,以保持组织细胞的损伤与修复的平衡;B.当Sirt1表达降低,氧化应激反应造成的持续慢性损伤可导致细胞发生衰老性改变
就眼科的疾病而言,角膜上皮及内皮变性、白内障、青光眼、视网膜色素变性、AMD等均为变性性疾病,这些病变的机制到目前为止还没有完全阐明。最近研究提示这些病变很可能存在表观遗传学异常,例如研究发现染色体重塑酶Brg1的异常与白内障的形成有关,白内障手术后后发障的发生与DNA甲基化有密切关系,抑制DNA甲基化有可能防止后发障的发生。TNF-α诱导蛋白(TNFR1)启动子区甲基化而致TNF与TNFR1平衡失调与青光眼的所致视网膜细胞变性有关。欧洲的一项研究表明青光眼患者周围的单核细胞基因组整个DNA甲基化水平异常升高,中国人是否有类似的变化,有待进一步研究来证实。就视网膜色素变性而言,最近的报道表明在感光细胞变性之前,一个显著的表观遗传学改变就是HDAC活性明显升高,应用HDAC抑制剂则可有效减少实验动物感光细胞的变性。令人感兴趣的是干性AMD,Dicer酶的缺失似乎与RPE功能失调及死亡有关,因为敲除Dicer酶小鼠可出现视网膜变性及地图状萎缩。另外近年发现的青光眼易感基因和AMD易感基因是如何受表观遗传调控的,这也是尚待回答的问题。
图1-5 甲基化与肿瘤发生的关联
某些抑癌基因的错误甲基化使抑癌基因沉默,导致了肿瘤的发生。甲基化是一个可逆性的表观修饰过程,因此应用甲基化抑制剂使肿瘤抑制基因活化现已成为研究肿瘤活力的新型手段之一