第六节 表观遗传学通路的概念
表观遗传学的作用机制是通过基因外的因素来改变基因组功能,这些因素涉及范围很广,包括我们能看见和能感觉到的物质,如食品、营养、化学物质、水、土地、河流、空气,以及它们的污染状况;还有我们看不见的组织细胞内的改变,如DNA甲基化修饰、组蛋白修饰和组蛋白变异、染色质结构重组等,它们是如何相互识别和相互作用? 如何启动表观遗传的信号,以及如何将信号遗传到子代,并能保持继续遗传多代? 2008年,在表观遗传学研讨会上做了讨论,归纳认为:通过特异的表观遗传通路完成建立某种表观遗传状态,其特殊通路需要三种信号:表观遗传发射信号(epigenator)、启动信号(epigenetic initiator)和稳定信号(epigenetic maintainer)(图1-7)。
1.表观遗传发射信号(epigenator)
来自生物的生长环境,包括大环境和细胞的微环境,它们可启动细胞内的信号通路。当收到表观遗传发射信号后,信号被转换和积累使之达到最强,以便能够激活表观遗传通路的启动信号。表观遗传发射信号可以是外界环境中某种长期接触和暴露的EDCs、蛋白和蛋白的相互作用或某些修饰类的反应,它可将启动信号的潜在束缚去除,从而激活启动信号,开启表观遗传的通路。
表观遗传发射信号:在植物领域,温度可以使同一位点的两个等位基因发生不同的变化,其两个等位基因的相互作用受表观遗传的重新程序化而改变,在不同子代中,植物的颜色出现变化,如在一个玉米棒上,可以看到不同颜色的玉米粒子。在哺乳类动物,典型例子是黄色皮毛的agouti( A VY)小鼠模型,雌性小鼠妊娠时的饲料可影响其后代的皮毛颜色。携带 A VY 等位基因的雌性小鼠妊娠时,给予BPA,造成 Agouti基因位点附近的DNA序列去甲基化,而使其后代的皮毛颜色发生改变;不仅如此,还可造成其后代的疾病发生,如糖尿病,肥胖症和肿瘤。如在饲料里加入叶酸,作为甲基的提供者,可以逆转皮毛颜色的变化。甲基化和组蛋白乙酰化修饰参与突变基因的表观遗传的变异。
图1-7 表观遗传学通路
任何一种表观遗传状态都是通过特异的表观遗传通路完成的。其通路需要三种信号:表观遗传的发射信号、启动信号和稳定信号
2.表观遗传启动信号(epigenetic initiator)
对表观遗传发射信号做出反应,并准确确定表观遗传信号所需要的染色质位置和环境。启动信号的特点:①翻译发射信号的信息,在精确的部位建立局部染色质的微环境。②启动信号可以是DNA结合蛋白、非编码RNA或能够协调染色质结构组装的其他因子。但是,这些上述分子的序列辨认区中,一定有这个特定启动信号的特征。③启动信号要能通过正反馈机制进行自我加强和自我更新,当进入一个细胞后足以启动表观遗传表型。④启动信号不同于发射信号,它完成启动任务后不仅不消失,反而可以和表观遗传的维持信号一起存在。
作为表观遗传启动信号,非编码的Xist RNA可以抑制哺乳动物的X染色体基因的表达;在多细胞生物中,某些能和DNA结合的特殊因子作为表观遗传启动信号,可以将已分化的细胞重新改编程序而变成未分化的干细胞。
3.表观遗传维持信号(epigenetic maintainer)
它在第一子代和以后的子代细胞中维持表观遗传信号所需要的染色质环境状态,维持信号的特点:①稳定表观遗传染色质的状态,但并不能启动这种状态;②维持信号涉及许多不同的信号通路,包括DNA的甲基化修饰、组蛋白的修饰和组蛋白的变异以及核小体的配置或定位等;③它们没有DNA序列的特异性,可以在任何染色质位置完成启动信号所需的表观遗传状态;④维持信号的功能是将表观遗传的信号在细胞繁殖循环中保持,或在终极的分化细胞里维持表观遗传的表型特征。
作为表观遗传维持信号,Sir 复合体的组蛋白的去乙酰化具有使酵母菌 S.cerevisiae 的交配类型的转换和性分化的功能。植物和一些动物的CpG岛DNA的甲基化也可视为表观遗传的维持信号;所有真核细胞的染色体着丝点的组蛋白——着丝点蛋白A(CENPA),其组蛋白折叠区域内含有一个变异组蛋白H3,它作为表观遗传维持信号,是靶向着丝点时的必需结构成分。