第二节　现代子宫颈细胞学的发展形势要求

细胞学列车在经历了艰难的磨炼历程之后，终于进入了现代细胞学的轨道。任何一个学科从未像细胞学这样经历过这么多的近乎难以想象的非难、挑剔、争议甚或不断被否定，但其又不断在实践中得到充实和证实，被击倒过，又顽强地站立起来，继续顽强地延续下去。

癌症这个名词对人类来讲并不陌生，有史以来的记录可以追溯至公元前16世纪。人类对它的认识从宏观到微观经历了3000多年。到了现代，人们对它又有何认识，它的基本情况如何呢？回答这个问题并不难，如今对它的研究已经是到了一个很重要的阶段。在这里不必花费过多的笔墨去描述人类认识癌症的过程，有一点可以肯定：癌症研究的每一个突破均与细胞有关，换句话说，细胞是研究癌症的靶标。

从肿瘤流行病学角度看，肿瘤的发病情况是令人震惊的。世界卫生组织（WHO）的统计资料表明，子宫颈癌在全球妇女癌症病死率中位居第二位，在一些发展中国家甚至居于首位，每年全球约50万新发子宫颈癌病例，80%的死亡发生在发展中国家。据不完全统计，我国每年新增子宫颈癌患者13.15万人，每年约有5万人死于子宫颈癌。子宫颈癌新发病例正逐年增加，并呈年轻化趋势。

子宫颈癌的流行病学研究的历史沿革从发现子宫颈癌与性行为相关，到发现感染因子（HSV-2）及HPV与子宫颈癌有关，再到HPV被确认为子宫颈癌的主要病因。99.7%的子宫颈癌都可检测到高危HPV DNA，持续HPV+/HPV-的相对危险比（OR）高达250倍，而HPV阴性者几乎不会发生子宫颈癌（99%）。

此前国内外细胞病理学报告方式各不相同，多采用“可见癌细胞”“未见癌细胞”等报告形式。子宫颈涂片的报告在过去30多年中一直沿用巴氏五级分类法分类，而且在理解和解释上更不一致。随着细胞学的发展，报告形式已不能满足临床需要。在Papanicolaou之前，细胞学诊断一直没有固定的诊断和分类用语，1955年Papanicolaou提出子宫颈细胞学的五级分类法。Ⅰ级，正常，表层细胞多，底层细胞少，无异型细胞；Ⅱ级，良性增生，无异常细胞，有炎症表现；Ⅲ级，提示细胞有异常，但证据不足，轻至重级别核异型增生细胞；Ⅳ级，高度提示恶性；Ⅴ级，肯定恶性肿瘤。解释这些数字后面的语言在不同人员之间，如实验室细胞学医师与临床医师，临床医师与患者的保健人员，临床医师、保健人员与患者等，均有可能表达不足、含糊表达甚或错误表达。

1987年，《华尔街日报》发表了一份关于错误细胞学涂片的报告，从那以后，人们越来越多地关注与巴氏涂片有关的质量和责任问题。1997年，美国病理学会曾以此为主题召开一次学术座谈会。关于误诊和假阴性问题，如果一名子宫颈癌患者的细胞学涂片上确实没有见到异常细胞，那这算不算假阴性结果？同样，是诊断时是否应该包括那些已认定了的ASCUS细胞，或是表现为HPV感染的细胞，甚至低级别CIN本身的细胞。美国众议院1988年通过一项法案（CLIA′88），此法案认为美国妇女受到子宫颈涂片检测不当的威胁和病理学家的自律机制不完善，需要联邦机构的监督。这项法案的用意在于让法律界人士监督和调查病理学者的工作及子宫颈涂片检测结果的正确性。任何一名病理学家均有可能成为一起医疗纠纷案件的被告，如果他（她）不幸误检了一例或多例子宫颈涂片，而被检者后来又因子宫颈癌未得到及时治疗而死亡。医学中的任何一个学科均没有百分之百，有的只是探索和努力。

使误检的发生率减少到最小是最有可能避免这些医疗纠纷的切实可行的方法，尽管不是完全的。很多研究（包括美国病理学会进行的调查）均表明误检的发生相当普遍。即使在条件很好的实验室中，用子宫颈涂片对子宫肿瘤患者进行首次筛查的假阴性率仍在5%左右。这种漏检可以通过质量控制措施加以纠正。最好的补救措施就是对被检查者都进行重复检测，而且第二次检测最好由另一位经验更丰富的病理学家进行。重复检测不是第一次检测的简单重复，而是从检测人员、检测手段到检测资格都应有一整套严格的规定。如对所有被检者都进行重复检测，检查费用将大幅度提高。卫生行政部门或医疗保险基金管理部门势必对此加大资金投入。

1988年，在美国马里兰州贝塞斯达城，由美国国立癌症研究所（NCI）召集50位细胞病理学家和病理学家，召开了一次在细胞学专业上具有重大意义的会议。召开此次会议的背景是子宫颈细胞学沿用巴氏五级分类已愈40余年，在这期间有大量的细胞学专业学者提出各种分类法，提出许多很有见解的修改意见，在当时形势下应对巴氏五级分类法进行评估并制订出新的分类诊断语言。这次会议旨在制订一个巴氏涂片的报告系统，通过细胞学判读的结果以明确和恰当的方式与临床医师进行沟通。多数论著都认同一个观点，组织切片所见基本上是正确的，所以是“金标准”，但很多研究结果都令人信服地显示组织学活检和细胞学涂片两者的所见是相互补充的。不管这两种检查的哪种发现的异常，在未求证于对方之前，都不应被视为人工假象而放弃。报告的统计数字说明，对高危CIN患者，须同时做细胞学涂片和组织学切片检查。

这次会议后的多次会议修改了TBS系统，结果形成了最初的TBS-1991。在Robert JK和Solomon D主编的第1版本TBS（1991制订，1994年出版）的基础上，并在经过长达10余年的全世界范围内大规模使用得到同行广泛认可的基础上，于2001年由著名细胞病理学家Solomon D和Nayar R撰写完成的、后来经过多次修改定稿出版的新的子宫颈细胞学诊断分类系统TBS-2001（2004年由Springer-Verlag出版）。这一新的命名系统基于以下基本原则：必须能将检验室的有关信息传递到患者的保健人员；在不同病理学家及检验室间必须是统一的和可重复的，并且富有灵活性，足以适应不同地区和各种检验室条件；必须能反映对子宫颈肿瘤的最新认识。

TBS制订的目的是在细胞学报告中为临床医师提供有关标本质量的信息，并包括病变的描述、诊断及对处理的建议。同时建议弃用巴氏五级分类法。

TBS-2001在几个基本的方面的解释与TBS-1991有所区别，特别关注于意义不明结果的报告。第一，“非典型鳞状细胞”现被分为“不明确意义的（ASC-US）”或“不能除外HSIL（ASC-H）”。保留“不明意义的”是为了强调某些ASC-US与潜在的CINⅡ或CINⅢ有关。第二，ASC不是一个排除性的诊断；所有ASC被认为是SIL。

新名词“ASC-H”被认为包括所有ASC的5%～10%的病例，反映了HSIL及其相似的病变。虽然在病理学家中这个解释的可重复性不能令人满意，但研究表明，ASC-H有预示CINⅡ和CINⅢ的阳性价值，它位于ASC-US和HSIL之间。通过强调这些病例，ASC-H将有助于更加迅速地检出和治疗某些CINⅡ和CINⅢ的病例。然而，对组织学结果阴性，在进行诊断性电子环切术（LEEP）以前，必须审核所有病理学和阴道镜检查结果。据此，“倾向于反应性的ASCUS”命名被排除在外。

最新版的贝赛斯达系统（TBS-2014）讨论了出现关于LSIL和HSIL两者均有同在的可能性问题。针对子宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）伴少许提示可能存在高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的细胞的这一种情况，没有建立新的分类。在工作中偶尔会遇见介于LSIL与HSIL之间的细胞学形态，这种情况常被分类为LSIL或HSIL，在明显的HSIL病例中，如果出现伴随的LSIL，不要诊断为LSIL合并HSIL。

TBS-2001出版后，有学者建议可以将这种中间性形态指定命名为一种专门的类别，以此与LSIL和HSIL鉴别开来。例如术语“低级别，不除外高级别”或“LSIL-H”等。在准备TBS-2014更新时，专家们针对这个话题进行了公开的意见征集并达成了一致的意见，即正式的TBS命名系统应该仅维持原来的LSIL和HSIL这两种分类。如果增加术语，例如“LSIL-H”将会导致出现三阶分类，在本质上否定了TBS的二阶分类命名系统的优点。此外，目前使用的指导意见均使用LSIL和HSIL，没有中间分类，而且现今在组织病理学上已经推荐病理医师使用了LSIL或HSIL的报告方式。“低级别，不除外高级别”等术语的应用可重复性差，并且过度使用这种术语会导致临床医师摸不着头脑，甚至致其采取不恰当的处理方式。

如果偶遇无法分类的SIL，不论是高级别还是低级别，可在报告中针对这种情况做出适当的解释，或者在报告LSIL的同时，使用ASC-H来强调明确的LSIL出现在某些怀疑为HSIL的病例细胞之中，这样就可以提示临床随后的处理方案是行阴道镜检查及活检；如果不加以强调，患者（如年轻妇女）可能仅进行阴道镜检查。需要注意的是，这种中间类型的案例应仅占极少数，因为经过全面、仔细地观察和分析后，会发现这种情况的大多数病例不是LSIL，就是HSIL。

良性外观子宫内膜细胞这一术语，目前推荐用于45岁以上的妇女，较前做了修改。虽然在正常女性月经期和增生期中可以发现剥脱的子宫内膜细胞，但是对于绝经后的妇女来说，若出现子宫内膜细胞，则需要考虑异常并需要留意子宫内膜肿瘤形成的可能性。因此，TBS-1988推荐对绝经后的妇女报告“细胞学上外观正常的子宫内膜细胞”，以警示临床注意子宫内膜是否存在异常。

由于患者的经期状态经常存在无从知晓、不准确或缺省的情况，TBS-2001于是便建议这一报告术语应适用于年龄为40岁或40岁以上的妇女，这样可以将所有绝经的妇女囊括进来，最后交由临床医师结合临床资料综合分析。但在临床工作中，对TBS-2001的报告进行评价时，发现虽然子宫内膜细胞的检出率增加了，但在与TBS-2001使用之前的情况相比，筛查出来的子宫内膜增生（癌）的数量却减少了。在2012年的指导意见里，美国阴道镜和子宫颈细胞学会（ASCCP）建议仅针对绝经后的妇女使用子宫内膜的组织病理学检查。在TBS-2014更新过程中，专家们经过文献回顾及公开讨论后达成了共识，即为了提高这一术语的预测价值，细胞学上“良性外观”的子宫内膜细胞必须是针对45岁或45岁以上的妇女使用，也就是说，仅针对绝经后的妇女进行子宫内膜的评价。

TBS-2014在其他方面也分别做了修改，如在生物病原体项下，增加了符合巨细胞病毒所致细胞改变。增加第十二章子宫颈癌的风险评估，这一新的章节是TBS-2014版本中的一项重要更新，因为这是弄清楚各种筛查和试验结果的关键，与患者子宫颈癌危险度相关。“相等的危险度采取与之相等的处理”，伴随着筛查的益处和坏处，形成了2012年针对异常子宫颈癌筛查结果和癌前病变的处理原则。