- 胎儿结构发育异常的遗传咨询
- 廖灿主编
- 3451字
- 2022-01-07 16:52:37
第四节 胼胝体发育不全与缺失
1.胼胝体发育不全病因不明，血管破坏或脑部炎症是可能的原因。妊娠18周胼胝体形成，若孕18周后仍然观察不到透明隔间腔应怀疑ACC。
2.侧脑室后脚增宽明显，侧脑室平面“泪滴”状是重要诊断线索，在正中矢状切面或正中冠状切面显示透明隔腔和胼胝体缺如可确定诊断。
3.ACC与染色体病、遗传综合征相关，包括基因已明确的综合征和基因未知的综合征，涉及常染色体显性、隐性以及X连锁等遗传方式，需要产前诊断。
4.单纯的ACC可无任何症状，或只表现出轻微症状；合并颅内其他神经系统异常时，提示预后不良。
胼胝体发育不全（agenesis of the corpus callosum，ACC）是指两个大脑半球的胼胝体联合纤维未能在脑中线处交叉而形成胼胝体，导致胼胝体的全部或部分缺失。
文献报道差异很大，与人群选择与诊断手段有关。例如，在随机尸检人群中，发现率约0.000 5%；在活产婴儿中发现率约为0.018%；在智力发育迟缓的患儿中发现率约为2%～3%。
胼胝体的形成最早出现于妊娠6周，此时可见半球内向中线生长的轴突；至11～12周，轴突抵达中线。在脑的发育过程中，轴突的延伸路线决定于个体发生的保守程序，其中神经胶质是引导轴突抵达目的位置的介质。目前已确定起主要作用的神经胶质样结构包括“中线拉链胶质”（midline zipper glia）、“胶质楔”（glial wedge）和“灰质区胶质”（glia located in indusium griseum）。到妊娠18～20周，胼胝体最终成型，后续仍会继续增厚及扩展。ACC的机制不明，血管破坏或脑部炎症是可能的原因。
妊娠18周，此时胼胝体形成。若孕18周后仍然观察不到透明隔间腔应怀疑ACC（图1-8）。脑室扩张是ACC的危险因素，存在于3%的侧脑室扩张病例。侧脑室后脚增宽明显，在侧脑室平面呈“泪滴”状；在正中矢状切面或正中冠状切面显示透明隔腔和胼胝体缺如可确定诊断（图1-8～图1-10）。
由于胼胝体缺如，第三脑室位置升高，两侧侧脑室距离加宽；侧脑室通常更平行于脑中线，体部的位置也稍高。脑中线可见异常表现，如脂肪瘤或囊肿。正中矢状切面显示胼胝体周围动脉半圆环状消失，呈线状走向。伴随其他中枢神经系统异常或非神经系统异常时，有相应的超声表现。
部分性ACC的超声诊断十分困难，文献上只有少数病例报道。
在矢状面、冠状面及轴面上均可以表现为胼胝体不显示或部分不显示，同时可观察到间接征象：透明隔腔变窄或消失、扣带回及扣带沟消失、正中矢状面上大脑内侧面的脑沟脑回呈放射状排列、脑室增大或形态异常等，可以做出判断。MRI不受胎位和孕期影响，能直观的显示出胼胝体是否缺如以及缺如的部位，同时还能显示其他神经系统畸形。因此，当产前超声提示一些异常征象，如侧脑室增宽、透明隔腔变窄，或有其他神经系统畸形导致胼胝体显示不清或怀疑有ACC时，需要MRI检查（图1-11）。
1.ACC主要与导致侧脑室扩张的其他颅内疾病鉴别，前者多引起侧脑室后脚扩张。当ACC合并大脑半球之间的囊肿时，主要与脑中线区的囊性包块相鉴别，如蛛网膜囊肿、脑穿通畸形、扩张的透明隔腔。
2.在声像图上，完全型ACC的第三脑室扩张、上移，侧脑室前角增大，向外侧移位，透明隔腔消失；而部分型上述征象不明显，透明隔腔存在是二者的区别。有时发现部分型的胼周动脉不缺如或向后方移位。
1.ACC可与多种染色体病有关，常见包括8、13、18-三体综合征或部分三体综合征，发生率约17%。需要指出的是，如此高的染色体异常率多是因为复杂性ACC（合并其他结构异常）病例。一般情况下，产前病例很难严格区分复杂性及单纯性ACC。已有的文献报道产前超声发现的“单纯性”ACC的染色体异常发生率约为3.1%。由于有微缺失/微重复病例的报道（发生率约7.7%），建议产前ACC遗传学评估时，除基本核型分析外同时采用染色体微阵列分析技术（chromosomal microarray analysis，CMA）进行检测。CMA检查能增加9%的检出率；如有条件，对于CMA结果正常的ACC病例，全外显子测序技术（whole exome sequencing，WES）又能额外增加10%以上的检出率。
2.ACC还与数十种遗传综合征相关，包括基因已明确的综合征（如Andermann综合征，XLAG综合征，Mowat Wilson综合征，HSAS/MASA综合征等）和基因未知的综合征（如Acrocallosal综合征，Aicardi综合征，Chudley-McCullough 综合征，Donnai-Barrow综合征，FG综合征，Genitopatellar综合征，Temtamy 综合征，Toriello-Carey综合征，Vici综合征等），涉及常染色体显性、隐性以及X连锁等遗传方式。最相关的2种综合征为：Aicardi 综合征（X连锁显性，几乎只见于女性，表现为ACC、脉络膜视网膜异常、婴儿期癫痫、智力低下等）和Andermann 综合征（常染色体隐性，表现为ACC、进行性运动感觉神经元病变、智力低下等）。文献报道的遗传综合征发生率为12%～33%。
3.最近有文献报道，在3例女性孕中期胎儿超声检查发现ACC，引产后尸检符合Ⅰ型口-面-指/趾综合征（OFD1），WES证实三例胎儿分别携带OFD1基因新发的c.710del，p.（Lys237SerfsX6）、c. 260A>G，p.（Tyr87Cys）、c.1178del，p.（Lys393Argfs*8）杂合突变。OFD1为X连锁遗传的纤毛疾病，男性胎儿在孕早期或孕中期为致死性，女性胎儿出生率约为1/250 000 ～1/50 000，主要表现为口面部、肢体、肾脏及脑部畸形。
4.有报道ACC还与遗传代谢病有关。尽管也有少量报道TORCH感染可导致ACC，但在产前病例筛查病毒感染的临床价值尚未肯定。
5.ACC的再发风险取决于发病原因。若与非整倍体相关，再发风险为1%；无明显原因的孤立ACC，再发风险2%～3%。有家族性遗传ACC的报道，均合并其他脑部发育异常，呈常染色体隐性遗传。综合已有的文献，产前发现的部分性与完全性胼胝体发育不全的并发症见表1-4。
ACC的预后取决于是否合并其他结构异常，特别是颅内发育异常，这些结构的评估在中孕期很难确定，需要在孕晚期再评估。但目前文献上尚无孕期超声复查的次数或频率。ACC一般无需胎儿干预。
由于常合并非神经系统异常，分娩应在三级医疗单位，具备诊断和处理多发畸形的能力。
ACC为非致死性病变。单纯的ACC可无任何症状，或只表现出轻微症状，如两侧的肢体对相同刺激的感受不对等。ACC也可以表现出明显的神经系统症状，如癫痫、智力损害、精神症状。一般认为，出现这些障碍是由于合并的其他脑部异常所致，而不是胼胝体本身。在出生后的系列研究中，单纯ACC儿童大部分没有精神神经损害，出现严重后果的都合并了神经元移行障碍，伴或不伴Dandy-Walker 综合征。
临床上，单纯ACC胎儿的咨询十分困难。已有的系列报道都是基于出现症状的患儿研究，难免有偏差，而基于出生前发现的病例研究数据有限。最新的一项产前诊断的“单纯”ACC病例随访至7岁的研究表明，智力未受影响的占65%，轻度智力受损的占29%，严重致力受损的占6%。另一项新近研究随访到患儿8岁，发现产前“单纯”ACC病例，神经发育正常或轻微损害的占88%，中度或重度损害的病例占12%。另外，有些颅内异常提示预后不良，如第三脑室上移、半球间裂延伸、MRI提示的平滑脑等；而侧脑室扩张程度与预后无明显相关。目前还有少量研究提示ACC与精神类疾病似乎有一定关联。
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