第三节　呼吸系统疾病与环境因素

呼吸系统是机体与环境持续接触表面积最大的器官系统，因此，呼吸器官易遭受环境空气中微生物、粒子等有害因子的侵袭，这些外源性物质可影响肺功能，引起各种呼吸系统疾病。小儿呼吸系统处在发育成熟期，发育中的肺脏非常容易受到环境毒物的损害，特别是呼吸系统成熟较晚，从宫内胎儿期的发育一直要持续到青春期。肺脏的发育包括气管分杈的形成、细胞分化和增殖、肺泡形成、肺脏免疫系统、脉管系统和神经系统的成熟。因此，环境污染物在出生前和出生后肺发育的关键时期可以影响肺脏形成和成熟的过程，根据暴露的时间和组织的病理生理反应，环境污染物对呼吸系统的影响可以是长期的，从而导致儿童期甚至成人期呼吸系统结构和功能的受损。

一、环境空气污染与呼吸道疾病

空气污染是全球重要的公共卫生问题，有证据表明，这加剧了公共卫生不公平现象^［1］。这就要求世界各国政府和卫生组织制定有效的战略和有针对性的干预措施。通过减少空气污染水平，可以减轻脑卒中、心脏病、肺癌以及慢性和急性呼吸道疾病的疾病负担，包括哮喘。世卫组织估计，2012年空气污染与全球高达370万人过早死亡有关，其中亚洲地区的死亡人数占相当大的比例（主要在中国和印度）^［2］。空气污染对于儿童的危害比成人更严重。儿童呼吸系统的防御机制还不健全，更易受到空气污染的影响。按照体重计算，儿童比成人需要吸入相对更多的气体量，通气量是成人的两倍，在进行足球等较大强度运动时会增加20%～50%的通气量；同时儿童对于空气污染缺乏相关知识，缺乏自我保护的意识，即使在空气污染很严重的时候也不知道避开，户外活动的时间较长，并且活动量较大；儿童倾向于经口呼吸，减少了鼻腔的过滤作用；儿童身高低于成人，吸入比空气重的污染物的机会更大；儿童呼吸道相对狭窄，呼吸道口径很小的改变就可以对通气产生较大的影响，当吸入刺激物，即使少量的气道分泌物和轻微的支气管痉挛也可以出现明显的气道阻塞症状；小儿呼吸系统处在发育成熟期，80%的肺泡是在出生后形成的，肺的发育一直要持续到青春期，空气污染对处于生长发育期的儿童危害更大。大气中PM10（大气颗粒物）浓度每上升10μg/m³，呼吸系统疾病发病率就会上升3%～4%。“世卫组织空气质量指南”估计，将年平均颗粒物（PM10）浓度从 70μg/m³降低到 20μg/m³的世界卫生组织准则水平，可以减少空气污染相关死亡约15%^［2］。婴儿和儿童早期的死亡率与环境微粒浓度有关，其中新生儿呼吸系统疾病死亡率与空气污染的关系最密切。母亲怀孕期间处于高度污染的环境里，胎儿也同样会受到空气污染的伤害。对于较大的学龄期儿童，空气污染可以引发呼吸系统症状，导致医院就诊率的上升、肺功能减低和哮喘药物使用增加。

室内空气污染主要来源于日用固体矿物燃料和环境烟草烟雾（ETS），还包括宠物的皮毛、分泌物以及家庭装修中的挥发性化学物质。居室处于交通要道附近以及家庭成员中有慢性呼吸系统疾病也是室内空气污染的因素。

室内空气污染可以增加儿童呼吸道感染的机会。WHO的调查显示儿童急性呼吸道感染的死亡人数占到5岁以下儿童死亡的19%。发展中国家贫困家庭的室内空气污染是引起急性呼吸道感染的主要原因，煤炭燃烧是室内空气污染的主要来源，在中国有相当多的家庭还是以煤炭作为日常做饭和取暖的燃料。对重庆、广州、兰州和武汉四城市儿童的调查显示煤烟增加了咳嗽、咳痰以及喘鸣的发生。室内空气污染还与儿童反复呼吸道感染有关，儿童免疫功能不健全，接触病原体的机会也较多，加之社会和环境因素在不同程度上的促进作用，导致呼吸道感染反复发生，这些因素包括入托、家庭成员较多、空气污染、父母吸烟、家里潮湿以及室内化学残留物的释放。

室内污染物中真菌的污染也应受到关注。对成人的调查发现，近期以及儿童期接触过真菌都可以导致慢性咳嗽和喘鸣。美国一所小学校发现真菌（包括曲霉菌、青霉菌和葡萄状穗霉菌）污染，学生中出现咳嗽伴有或不伴喘鸣的人数增加了1～2倍。而空气中真菌污染对于婴儿的肺损伤要严重得多，婴儿吸入真菌孢子可引起急性肺出血，特别是葡萄穗霉菌属和木霉菌，这些霉菌很容易在长期受水浸泡的房屋生长繁殖，其中有些急性肺出血的患儿治愈回家，再次接触霉菌后很快又会发生肺出血。婴儿出生后的最初几个月是肺脏生长发育的关键期，非常容易受到有害因素的损伤，并且损伤程度也较重。

室外空气污染物主要来自自然源（风沙等）和人为源（燃料燃烧产物和汽车尾气等）。包括大气颗粒物（airborne particulates matters，PM）、总的悬浮颗粒（total suspended particals）、臭氧、二氧化硫（SO₂）和氮氧化物。可吸入颗粒物对人体危害较大，分为粗粒和细粒。PM10（粒径在10μm以下）的化学成分比较复杂，无机成分可有氧化硅、石棉或金属细粒及其化合物，还有燃烧不完全的炭粒，PM10上还可吸附病原微生物。PM2.5（粒径在2.5μm以下）因为其粒径小，表面积相对大，更易富集空气中有毒重金属、酸性氧化物、有机污染物、细菌和病毒，并能使毒性物质有很高的反应和溶解速度，且能较长时间停留在空气中，对呼吸系统影响较严重。空气中90%的氧化剂污染物是臭氧，机动车排放的NO₂和碳氢化合物在紫外线照射下，发生光化学反应产生臭氧。亚洲空气中臭氧和煤烟的污染是世界平均水平的2倍。对内蒙古、太原、兰州、北京、武汉、广州、重庆等空气污染较重地区的调查显示儿童呼吸道症状，包括咳嗽、咳痰、急性刺激症状和上呼吸道感染，随空气污染程度的加重而增加，其中可吸入颗粒PM10的影响最明显。空气污染还可以导致儿童肺功能的损伤，表现为呼气峰流速（PEFR）的下降，但这种肺功能的改变只在部分儿童中发现，可能与儿童对污染物敏感性的个体差异有关。

空气污染物与肺损伤：可吸入颗粒进入肺部后，肺巨噬细胞将颗粒物吞噬，并释放一系列的细胞因子和前炎因子如TNFα、NF-κB（核转录因子），使各类炎细胞聚集，导致炎症的发生，核转录因子又可以启动一系列炎症相关基因的表达，产生细胞因子级联瀑布放大效应，从而引起广泛弥漫的炎症。而大量的细颗粒物超过了巨噬细胞的吞噬能力，导致对支气管上皮细胞的持续作用，刺激炎症因子和氧自由基的释放。NO₂可以影响肺泡巨噬细胞和NK细胞的功能，使其对病毒和细菌的清除能力下降。臭氧（O₃）是强力氧化剂，当接触到呼吸道表面，引起脂质臭氧化和过氧化以及活性氧簇和脂质臭氧化产物的形成，导致肺组织的损伤和炎症反应的发生。臭氧与氧气一样可以溶解在呼吸道表面的液体中，因此它可以渗透到气体交换膜、肺泡以及肺的深部，它的损伤部位主要在终末气道和肺泡近端的连接处，可以造成肺泡壁增厚，巨噬细胞增多，肺泡Ⅰ型细胞受损从而减少，产生肺泡活性物质的Ⅱ型细胞增生、替代，纤毛上皮超微结构改变，持续的损伤还可以加速肺脏的老化。正常生理状态下，这些上皮细胞在肺泡形成和肺的形态发育过程中要经历相当大的变化，因此婴儿和儿童对于臭氧的毒性作用更加易感。

二、儿童被动吸烟与呼吸道疾病

吸烟被认为是世界可预防死亡的主要原因，因为它增加了心血管疾病、癌症、慢性呼吸道疾病、糖尿病和过早死亡的风险。总的来说，每年约有600万人死亡，其中60万人死于二手烟；其中17万人发生在儿童。

二手烟被定义为烟草制品如香烟、雪茄、烟斗或水烟等，通过吸烟者在封闭空间内每天/定期传播给非吸烟者。来自烟草制品的烟雾是一种动态和复杂的混合物，混合超过4 000种化学试剂，形成蒸汽和颗粒状态，被称为环境烟草烟雾（environmental tobacco smoke，ETS）。许多这些化学物质是已知的致癌物质和有毒物质。ETS在环境中均匀扩散，平均含有三倍以上的尼古丁和一氧化碳，比吸烟者吸入的烟气多出多达50倍的致癌物质。

二手烟给儿童的健康带来风险^［3］。特别是在生命的早期，在ETS中儿童是脆弱的。原因包括他们的免疫系统不成熟，狭窄和短的气道，以及他们长期逗留在封闭的家庭等。二手烟是一个公共卫生问题，对儿童的发病率和死亡率以及卫生服务管理产生影响。

美国4岁以上的儿童大约91%可以检测到可替宁（cotinine），它是尼古丁的代谢产物之一，通常作为暴露在吸烟环境中的监测指标。环境烟草烟雾由主流烟雾和侧流烟雾构成。被动吸烟者吸入的是侧流烟雾。吸烟在中国是很普遍的，尤其是男性，吸烟率持续上升，目前三分之二的中国人暴露在ETS中。环境烟草烟雾影响胎儿的肺发育和儿童的肺功能^［4，5］。

（一）出生前后环境烟草烟雾对肺功能的影响

胎儿期孕母暴露在烟尘中，可以导致新生儿期肺功能减低、气道阻塞以及气道高反应性。对出生3日之内的新生儿肺功能检测，显示tPTEF/tE（peak tidal expiratory flow，呼气峰流速时间/呼气时间）在母亲吸烟的婴儿较低，且与吸烟量有依赖关系。tPTEF/tE与气道阻塞和发展为喘息性下气道疾病相关。VmaxFRC（功能残气位最大呼气流速）作为评价气道阻塞的指标，发现母亲吸烟的婴儿其VmaxFRC较正常下降一半。母亲吸烟的早产儿其tPTEF/tE和VmaxFRC都较正常减少14%和18%。新生儿还存在气道高反应性，表现出哮喘倾向。动物实验表明暴露在烟尘中的孕鼠，它们的胎鼠肺容量、张开的肺泡以及弹性组织均减少，间质密度增加，弹性蛋白和胶原发育不良，Clara细胞分泌蛋白增加。ETS可以影响胎儿的肺发育，母亲被动吸烟，同样对胎儿肺的发育有影响。

尽管吸烟与早产有关，但同时还可以提高羊水中L/S的比值，使肺脏成熟提早1周。增高的L/S比值与羊水中的可替宁浓度相关，同时游离和结合的皮质醇以及总皮质醇的浓度增高。这也是吸烟母亲的早产儿发生呼吸窘迫综合征（RDS）风险较小的原因。

出生后被动吸烟同样对肺功能存在近期和远期的影响，咳嗽和喘鸣是生长在吸烟家庭中儿童的主要症状^［6］。被动吸烟的高暴露率与儿童的哮喘发生概率增加有关^［7］。不但近期接触ETS与咳嗽和喘鸣有关，以前的接触也会引起肺部症状，对不吸烟的新加坡华人后裔调查发现，儿童期暴露于ETS与成人的慢性咳嗽有关。

较大儿童的研究显示用力呼气流量（FEF25-75）和一秒用力呼气量（FEV₁）与肺活量的比值均有轻微减少。即使临床上没有发生哮喘，暴露在烟尘中的儿童气道反应性也是增高的，气道管径缩小。目前还不清楚ETS的影响是否存在性别差异。

（二）出生前和出生后ETS与婴儿猝死综合征和阻塞性呼吸暂停

对于婴儿猝死综合征来说，ETS是可以避免的主要病因之一。母亲在妊娠期间吸烟其婴儿发生猝死的危险性增加3倍，吸烟量越大，危险性越高。婴儿出生后母亲吸烟，发生猝死的危险性增加1.4倍。可能的机制是ETS使气道狭窄和出现阻塞性呼吸暂停。解剖发现猝死综合征的婴儿气道内壁增厚，导致气道缩窄。

多导睡眠记录仪显示母亲妊娠期间每日吸烟10支以上的婴儿发生阻塞性呼吸暂停的危险性增加1.76倍，在此基础上如果父亲也吸烟，危险性会更高。提示ETS的影响主要是在胎儿期。环境烟草烟雾还可以增加小儿喉痉挛的危险性。在一项回顾性调查中发现，给予氟烷麻醉的310名儿童，家庭中有吸烟的小儿近1/10发生了喉痉挛，而家中没有吸烟的小儿发生率只有不到1%。挥发性麻醉剂刺激了辣椒碱敏感的喉神经元，而测流烟雾增强了C类神经纤维的辣椒碱活性（capsaicin-stimulated activity），从而更易引发喉痉挛。

总之，由于当前的社会环境因素，很多儿童出生前后暴露在环境烟草烟雾中。胎儿期来自母亲的主流烟雾以及侧流烟雾通过母亲到达子宫均可以影响胎儿肺发育，出生后不久就会表现出气道阻塞、气道高反应性以及肺成熟异常^［8］。儿童出生后暴露在环境烟草烟雾，主要症状表现为咳嗽、喘鸣和呼吸系统疾病，肺功能轻度下降，气道反应性增加。烟雾暴露还与婴儿猝死综合征、阻塞性呼吸暂停和麻醉剂诱导的喉痉挛有关^［9］。这些影响一般在婴儿和儿童早期最明显。实际上这些影响因素是完全可以避免的，最重要的就是母亲在妊娠期和孩子1岁之前必须戒烟。

三、气候变化与呼吸道疾病

气候变化是对全球健康的巨大威胁，影响到国家的粮食供应，空气和水质量。空气污染与气候变化密切相关。在过去的50年中，全球地球的气温明显上升。二氧化碳是最重要的人为温室气体，其大气浓度从工业化前的280万吨增加到了2005年的379万吨^［10］。温度升高有助于臭氧浓度升高和颗粒物质沉降到地面。

关于气候变化对呼吸道过敏的影响研究仍然不足，目前的知识是通过流行病学和实验研究提供的关于哮喘与环境因素之间的关系是正相关。

研究已经证明臭氧对呼吸系统症状的影响，肺功能急剧下降，气道反应性增加，气道损伤和炎症和全身氧化应激^{［11，12］}。Gent等人发现增加 1小时50（ppb）的臭氧可能增加35%哮喘和47%胸闷。高水平的臭氧与呼吸急促和救援药物使用增加有关。

四、环境空气污染物对神经系统的影响

神经炎症假说认为大脑中细胞因子和活性氧的升高介导了城市空气污染对中枢神经系统（CNS）的有害影响。人类和动物研究的研究报告称神经炎症发生在几种吸入性污染物的反应中。小胶质细胞是大脑中细胞因子和活性氧物质的主要来源，涉及多种神经变性疾病中的进行性神经元损伤，并通过直接和间接途径被城市空气污染的吸入组分激活。MAC1-NOX₂途径已被确定为小胶质细胞对不同形式的空气污染做出反应的机制，提示潜在的常见有害途径。空气污染暴露与加剧的认知功能障碍和阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的神经变性过程的进展加剧有关。出前后细颗粒污染物、氮氧化物的暴露对儿童神经心理有不良影响^［13］。在中枢神经系统发育和衰老过程，儿科和老年人口容易受到伤害。

空气污染物，包括变应原、二手烟（SHS）和臭氧等刺激肺部和气道的感觉传入神经纤维，包括C类神经纤维和快反应受体（RARs）。传入信息从肺部的感觉神经末梢通过迷走神经到达脑干的 NTS（nucleus tractus solitarius）。 在 NTS，C 类神经纤维和RARs与二级神经元形成突触，于是传入兴奋被NTS神经元和来自更高级中枢的下行纤维修饰。二级神经元传送兴奋到脑干中枢。传出兴奋导致咳嗽是产生正常呼气和吸气肌肉的增强运动。传出兴奋导致喘鸣是由于走行在迷走神经的副交感神经纤维与呼吸道神经中枢形成突触，产生支气管收缩和黏液分泌。另外，C类神经元通过释放神经激肽（P物质和神经激肽A）在气道局部导致支气管缩窄、黏液分泌和微血管渗漏。

动物实验显示幼年期暴露在SHS中，导致咳嗽、支气管收缩和呼吸暂停是由于外周神经活性和NTS二级神经元活性的增强。P物质增加了RARs的活性；C类神经纤维的反应增强；NTS二级神经元作用持续时间延长（从正常的15秒增加到40秒）；刺激产生的呼吸暂停延长。提示SHS改变了呼吸模式。NTS的作用可能是通过P物质刺激NK-1受体实现的。臭氧可以使NTS的二级神经元静息电位去极化，使得这些二级神经元更容易兴奋。另外，臭氧、变应原和二者的联合都能增强动作电位的数目，增加NTS二级神经元原有的兴奋性。这些动物实验有助于揭示ETS引起儿童和成人咳嗽、喘鸣的机制。婴儿期和儿童期接触空气污染物可以导致以后较大年龄时的咳嗽和喘鸣，表明这种影响是个长期的过程，提示污染物可能影响神经系统的可塑性。

五、环境与哮喘关系

如卫生学说，见第十四章“支气管哮喘”。

（俞桑洁　杨永弘）

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