一、糖尿病肾病的临床诊断
糖尿病肾病的临床初步评估依主要依赖白蛋白尿和肾小球滤过率检测，但二者在糖尿病肾病的早期诊断的敏感性和特异性尚有不足。
（一）糖尿病肾病的筛查
1.筛查时机
糖尿病肾病早期诊断建立在早期筛查的基础之上。KDIGO和ADA指南均推荐所有1型糖尿病患者病程超过5年、2型糖尿病患者在确诊时应常规开始糖尿病肾病的筛查。筛查内容包括随机尿ACR、血清肌酐和肾小球滤过率。这些筛查方式相对简便且经济，对于发现糖尿病肾病十分有效，但这些实验室指标的敏感性和特异性尚有欠缺，对早期诊断尚有一定的漏诊率。2019年ADA新的糖尿病诊疗标准中强调了对糖尿病前期患者的重视度并提供了早期筛查指标，提示对以下糖尿病肾病高危人群也应该及时筛查：①1型糖尿病患者合并糖尿病肾病高危因素（高血压、高血脂、年龄>45岁、肥胖、烟酒嗜好、甲状腺疾病等）。②2型糖尿病前期，即糖耐量异常（餐后2小时血糖>7.8mmol/L，但<11.1mmol/L）和空腹血糖受损（空腹血糖>6.1mmol/L，但<7.0mmol/L）合并以上高危因素者就应开始筛查。筛查起始时间的提前是发现早期糖尿病肾病的第一步。
2.早期糖尿病肾病的筛查内容
糖尿病肾病的筛查标志物的选取亦需仔细斟酌，综合常规筛查指标和新型标志物，可有效提高糖尿病肾病的早期诊断率。
（1）肾小球早期损伤的生物标志物：
微量白蛋白尿一直被视为糖尿病肾病早期的诊断线索，而大量白蛋白尿则是糖尿病肾病的典型表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。白蛋白尿的分级及标准参照2007年的KDIGO指南（表11-1-1），其中，24小时尿白蛋白和某时段尿白蛋白定量检测方法由于尿标本收集不方便，长时间存放可能导致尿液性质的变化，故临床应用受到限制。与之相比，尿ACR标本收集方便，性质稳定，只需要检测单次随机尿（推荐清晨首次尿）即可，便于在门诊施行筛查使用。其次，除非严重肾功能损伤的患者，通常血清肌酐以恒定的速度经肾脏通过尿液排出，所以尿肌酐与尿量密切相关，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿白蛋白排泄量的影响，因此ACR能更正确地反映肾功能的状态，故各指南和共识均推荐使用ACR用于筛查和诊断。但是在Scr已经升高的患者，肾小管上皮细胞尿肌酐排泄降低，ACR值可能要高于24小时尿白蛋白的实际排出量。
表11-1-1 白蛋白尿的分级及标准
注：ACR：尿白蛋白/肌酐，正常参考值为4.28～18.14mg/g。
尿白蛋白的排出可受较多因素影响，诸如24小时内剧烈运动、感染（尤其是泌尿系统感染）、发热、充血性心力衰竭、高血糖、高血压、高血脂、恶性疾病、营养状态等。有研究统计个体尿白蛋白排泄的变异系数接近40%，此外，部分早期糖尿病肾病可表现为尿白蛋白阴性，加之肾脏损伤症状不明显，极易被忽略导致漏诊。国人研究发现，单独采用白蛋白尿诊断糖尿病肾病，男性糖尿病肾病发病率为22.4%，女性为24.5%，这与既往报道中国社区糖尿病肾病发病率在30%～40%的差距甚远，据此推测有大量糖尿病肾病患者漏诊。蛋白尿不仅受代谢因素影响，个人的社会经济状况、地域经济发展水平的差异都会造成检出率出现差异。巨大的个体差异也提示单用尿白蛋白对诊断糖尿病肾病的敏感性欠佳，各指南均提出白蛋白尿的诊断不能仅依靠一次的检查结果定论，需在3～6个月内复查，3次结果中至少2次超过临界值，并且除外上述影响因素，才可做出阳性诊断。
转铁蛋白（transferrin）是单链糖蛋白，分子量（77 000）较白蛋白稍大，但所带负电荷较少，易通过肾小球的电荷屏障，尤其在糖尿病肾病早期，滤过膜电荷屏障受损，尿中转铁蛋白增多。因而，转铁蛋白尿增多可被认为是2型糖尿病患者微量白蛋白尿的预测因子。
（2）肾小管早期损伤的生物标志物：
肾小管损伤可先于肾小球病变，在糖尿病肾病早期即可出现。肾功能的下降与肾小管损伤和肾小管间质纤维化的程度密切相关。因此，糖尿病肾病患者的肾小管受累情况也应尽早评估。
近年的研究显示，糖尿病肾病早期高血糖可以使肾小管增生、肥大，肾小管中的钠-葡萄糖共转运蛋白表达增加，近端肾小管对葡萄糖、水、钠的重吸收加强。肾小管重吸收能力的加强使得流经肾脏致密斑处球管反馈的信号如钠离子浓度、渗透压下降降低，可通过复杂的细胞间信号刺激入球小动脉扩张（管球反射），致使小球滤过增高；此外，肾小管生长加快和肾小管重吸收增加可导致系统容量增加、血压升高，进一步增加有效滤过压升高，导致肾小球高滤过状态。
进展期糖尿病肾病，晚期糖基化终末产物和高葡萄糖进一步刺激近端肾小管上皮细胞（proximal tubular epithelial cells, PTEC），后导致肾小管间质炎症和纤维化的发生。肾小管间质损伤会引起炎症细胞因子的分泌，并改变细胞支架蛋白的表达。最终引起肾小管间质纤维化，以及肾小球硬化。肾小管萎缩与肾小管间质纤维化的百分比与肾小球整体或节段局灶性硬化的数量成正比，也与尿液中白蛋白水平成正比。
鉴于肾小管间质损伤的重要性，对其受损后标志物的监测也受到重视。近年来，除了临床常规检测尿比重、尿渗透压、尿pH值及尿电解质等指标，对判断肾小管功能具有潜在诊断价值的生物标志物陆续被发现。这些指标包括：α1-MG、β2-MG、NAG等。需注意的是，对这些结果，应尽量排除影响因素，并依据2～3次结果进行判定。
1）N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶：
N-乙酰 -β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acety1-β-D-glucosaminidase, NAG）是一种位于溶酶体内的酸性水解酶，分子量约140 000，存在所有组织中，以前列腺和近曲肾小管溶酶体含量最高。NAG中有多种同工酶，大多数组织中有A型和B型同工酶。少数组织中还有微量的I1、I2S、P型同工酶。肾组织中有NAG-A、NAG-B及NAG-I三种同工酶。肾皮质近曲小管细胞内含有丰富的NAG，主要来自近曲小管的溶酶体。肾组织损害时主要是NAG-B同工酶升高。当近曲小管受损时，尿中NAG的活性显著增高，且这较其他酶的增高更早出现。因此测定NAG对肾小管损害的早期诊断有较大的价值。
2）α1微球蛋白：
α1微球蛋白（α1 microglobulin，α1-MG）为多种体液成分中均含有的小分子蛋白（27 000），由肾小球自由滤过，99%被近端小管重吸收分解，在糖尿病肾病早期小管受损时尿中浓度明显上升，α1-MG灵敏度较高、检验方便，是肾小管损伤的理想标志物。
3） β2微球蛋白：
β2-MG也是一种小分子量（11 800）蛋白，与 α1-MG相似，能够早期反映肾小球、肾小管功能的改变。ACR、TRF、α1-MG及β2-MG四种微量蛋白的同时检测为临床提供的参数更为全面，克服了各种微量蛋白出现的不均一性，为糖尿病肾病的早期诊断提供了更为可靠的依据。
有研究报道，肾小管损伤标志物NAG和KIM-1可预测微量白蛋白尿逆转，在合并微量蛋白尿1型糖尿病患者随访2年的观察发现，肾小管损伤标志物含量越低，即肾小管损伤越小，微量白蛋白尿逆转可能性越高。肾小管损伤标志物有望预测糖尿病肾病的发展。
上述指标多数已应用于临床，但各医院的检验条件不尽相同，可依据所在医院条件，选取合适的筛查指标。有希望的新型小管损伤标志物总结如表11-1-2。
表11-1-2 肾小管损伤的生物标志物
3.肾小球滤过功能监测
肾小球滤过率是评估肾功能状态、观察治疗效果、调整治疗方案及判断预后等的重要参考指标。肾小球滤过率不能直接测定，通常测定某物质的肾脏清除率或血浆清除率间接反映。肾小球滤过率受患者血压、血容量、组织和肾间质的水肿状况、泌尿道通畅程度等影响，所以需要精心选择可靠的内源性标志物来进行检测。理想内源性标志物应具备：稳定的生成率、血浓度不受其他病理变化的影响、不与蛋白结合、肾小球自由滤过、肾小管不分泌、不重吸收、无肾外清除等条件。外源性标志物肾清除率测定方法被视为肾小球滤过率评判的“金标准”。肾小球滤过功能的主要检测方法包括菊粉清除率、内生肌酐清除率、肾动态显像等。通过公式间接测量的肾小球滤过率，称为估算的肾小球滤过率，是临床最普遍，也是最快捷、经济的方法。
4.肾脏大血管病的筛查
肾脏大血管病变可使用彩色多普勒超声检查来评估。肾内血流动力学变化情况和肾小动脉血流参数，如：收缩期峰值血流速度（peak systolic velocity, PSV）、舒张末期血流速度（end-diastolic flow velocity, EDV）、阻力指数（resistance index, RI）、搏动指数（pulsatile index, PI）等有助于发现一些合并病变。如患者出现顽固性高血压、服用ACEI或ARB后出现肾功能进行性下降时，需警惕存在肾动脉狭窄。血管造影是诊断大血管病变的金标准，对于造影剂肾病的高危患者，可选用二氧化碳造影或MRA。
（二）糖尿病肾病的新生物标志物
有助于糖尿病肾病早期诊断的新型生物标志物总结如表11-1-3。目前，对糖尿病肾病的早期诊断和预后判断的分子标志物研究大部分属于小样本横断面研究，所获新的生物标志物还不能取代白蛋白尿、蛋白尿和肾小球滤过率在糖尿病肾病诊断与疗效判断中的地位。开展大样本、多中心、基于肾活检明确诊断的前瞻性、多组学研究，是未来获得新的、特异性和敏感性更高的糖尿病肾病分子标志物的方向。
表11-1-3 新型生物标志物
（三）肾间质损伤的无创诊断
功能性磁共振具有无创、无辐射、重复性强等优点，既可显示肾脏解剖结构，又可了解部分肾脏功能，是近年来研究较为成熟的诊断新技术。
1.血氧水平依赖磁共振功能成像
血氧水平依赖磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD）技术可以通过间接的测量脱氧血红蛋白含量，了解组织的氧合状态，从氧代谢方面获得肾脏的功能信息。其主要原理是血红蛋白由于氧合状态的不同，其磁化特性也存在差异，脱氧血红蛋白具有顺磁性，而氧合血红蛋白具有逆磁性；血中脱氧血红蛋白含量的多少会影响周围磁场的均匀性，含量增加会引起周围组织的T2*缩短，进而造成T2*WI的信号衰减。因此，BOLD技术通过计算横向弛豫率（transverse relaxation rate, R2*，R2*=1/T2*）可以作为评估组织PO2的敏感指标。R2*值与组织内脱氧血红蛋白的含量成正比，即R2*增高代表组织PO2降低，组织缺氧。动物研究已经证实了直接测量的肾PO2和R2*之间的线性关系，从而支持了BOLD测量组织缺氧的精确性的假设。有研究也证实了BOLD评估慢性肾脏病或糖尿病肾病患者肾损害的可行性。令人鼓舞的是，最近的一些研究表明，皮质R2*可以预测未来肾功能的下降，彰显了BOLD用于糖尿病肾病预后评估的巨大潜力。
2.扩散加权成像
扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）可敏感地探测组织中水分子在生理和病理状态下的扩散程度及其变化，并用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值来定量反映水分子扩散的受限程度。但是DWI在活体组织中测得的水分子运动不仅包括水分子的随机扩散，还受微循环灌注的影响。在传统ADC值得基础上，运用体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion imagin, IVIM）技术，能够将组织内水分的灌注和扩散相分离，分别得出组织内水分子弥散（D值）和组织灌注（D*值）两种数值，该技术已应用到探测肾脏纤维化的研究当中，联合BOLD成像，将对糖尿病肾病的预后提供更为新颖的视角。功能性磁共振能全面分析肾脏形态、血流灌注和肾小球滤过改变的过程，有着广阔的临床应用前景。不同的功能成像方法提供不同侧面的肾脏功能信息，它们之间互相补充综合，可全面反映肾脏的病理生理学变化，提供较为可靠的糖尿病肾病预后信息。
目前肾脏功能性MRI复杂的后期图像处理和分析妨碍了临床应用。近期推出的TLCO（twelve layer concentric objects）技术是一种新的磁共振图像分析方法，通过计算机程序的辅助，使得取值更为准确，变异度小，将功能性磁共振成像的临床应用又推进一步。但这种后处理方法及数据分析的可靠性还需要多中心、多设备、多方法的进一步验证。
（四）临床诊断思路
临床上，通过上述检查发现的异常指标是诊断糖尿病肾病的重要线索。但糖尿病肾病的临床诊断依据至少具备以下1条：①可以排除非糖尿病肾病，并能够肯定高血糖与慢性肾脏病的因果关系。②对于已行肾穿刺病理检查的患者，如存在糖尿病特征性的肾脏损害病理学证据，糖尿病肾病诊断可确立。若患者不能满足糖尿病肾病诊断条件时，建议仅诊断为糖尿病合并慢性肾脏病，必要时可将患者转诊至肾内科，通过肾穿刺活检等进一步明确病因。
2015年CSE给出了的临床诊断思路：首先应明确糖尿病是否合并慢性肾脏病；其次，能否肯定高血糖与慢性肾脏病的因果关系或者高血糖为慢性肾脏病的起始病因；最后，是否存在糖尿病视网膜病变。
1.糖尿病是否合并慢性肾脏病
慢性肾脏病诊断依据根据2012年KDIGO发布的慢性肾脏病评价与管理临床实践指南（表11-1-4），以下两项指标中，满足任意一项持续超过3个月，即可诊断为慢性肾脏病。
表11-1-4 KDIGO慢性肾脏病诊断标准（2012年）
注：KDIGO：改善全球肾脏病预后组织；GFR：肾小球滤过率；AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白与肌酐比值。
2.高血糖是慢性肾脏病的起始病因
确认糖尿病合并慢性肾脏病时，需进一步明确其病因是否为糖尿病，尤其要注意排除混杂的非糖尿病肾病。结合患者病程、血糖控制情况、肾脏损害和肾脏功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病变等情况进行综合评估。1型糖尿病患者病程在10年以上，对于大多数患者而言高血糖与慢性肾脏病的因果关系可基本确立。因2型糖尿病患者无法明确具体发病时间，需除外合并高血压、血脂紊乱、高尿酸、肥胖、风湿病及老年肾脏退行性变等其他肾脏损害的危险因素，也需除外伴发原发性慢性肾小球肾炎的情况，故通过病程确定高血糖与慢性肾脏病的关系较困难。
3.是否存在糖尿病视网膜病变
由于糖尿病肾病肾穿刺活检应用尚未普遍，目前糖尿病肾病的常规诊断仍靠临床指标的推测性诊断。临床上，典型的糖尿病视网膜病变也是诊断糖尿病肾病的重要证据。2017年CDS在《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中推荐糖尿病肾病诊断标准总结如表11-1-5，适用于1型及2型糖尿病。
表11-1-5 糖尿病肾病诊断标准
值得注意的是，糖尿病视网膜病变有助于诊断糖尿病肾病，其中增殖期糖尿病视网膜病更具特异性，但也存在一定的局限性。如糖尿病视网膜病可早于肾脏病变，两者发病进程并不完全平行，尤其在2型糖尿病中，二者的关系多变甚至可以相对独立存在，且2型糖尿病患者出现糖尿病视网膜病的比例远小于1型糖尿病。国外研究结果显示，2型糖尿病尿白蛋白阳性但不伴有糖尿病视网膜病的患者中仍有约60%经肾活检证实为糖尿病肾小球病变。我国一项研究显示，肾活检证实为糖尿病肾小球病变的244例患者中约10%不伴有糖尿病视网膜病，更有一项针对亚洲糖尿病患者的研究分析认为糖尿病视网膜病仅与尿白蛋白阳性的糖尿病肾病相关。上述研究表明，虽然尿白蛋白合并糖尿病视网膜病对糖尿病肾病具有较高的临床诊断价值，但有不典型患者漏诊的可能，以视网膜病变推断糖尿病肾病存在风险值得警惕。
4.糖尿病肾病的分期
丹麦学者Mogensen等曾于1988年提出了为人熟知的糖尿病肾病临床分期，建议将1型糖尿病肾病分为5期（表11-1-6）。临床上，虽然也认为2型糖尿病的肾损害过程与1型糖尿病相似，但由于2型糖尿病发病时间难以明确，且多发生于中、老年人，影响肾病进展的因素如高血压、高血脂等因素较多，故肾损害进展比1型糖尿病快，难以界定与1型糖尿病相似的分期。随着糖尿病肾病概念内涵的扩展，糖尿病肾病的分期标准已经无法满足临床诊疗的需要。
表11-1-6 Mogensen糖尿病肾病临床分期
ADA指南推荐：糖尿病肾病分期可参考KDOQI指南提出的肾小球滤过率分期（表11-1-7），该指南将糖尿病肾病归为慢性肾脏病的一种，同其他慢性肾脏病一样以肾功能受损程度作为分期依据。新的糖尿病肾病的临床分期对糖尿病肾病的诊断、治疗、预后产生深远的影响。
表11-1-7 慢性肾脏病分期
CDS和CES专家共识推荐糖尿病肾病分期参考2012年KDIGO发布的CKD评估与管理临床实践指南提出的病因-肾小球滤过率-白蛋白尿（cause-GFR-albuminuria, CGA）分期，简称CGA分期系统（表11-1-8），相较于KDOQI采用的GFR分期系统，其分期划分因素包括肾小球滤过率和白蛋白尿两个指标，诊断用G1～5、A1～3表示，G代表eGFR分期，A代表尿白蛋白排泄分期。而且KDIGO将G3期细分为G3a和G3b两期，在临床治疗及预后方面给予了新的时间切入点。该分期将蛋白尿与肾功能受损相结合，可对患者进行更为精细的危险分层，更加便于对患者进行分类管理，值得被广泛推广应用。
表11-1-8 2012年KDIGO慢性肾脏病分期及危险分层
注：CKD：慢性肾脏病；GFR：肾小球滤过率；ACR：尿白蛋白/肌酐比值。