六、糖尿病肾病治疗的新进展
近年来，糖尿病肾病的药物治疗有了重大进展。新的药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium glucose co-transporter，2 inhibitor, SGLT-2i）、二肽基肽酶 -4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DDP-4i）、胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucogan like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）、内皮素1受体拮抗剂（endothelin 1 receptor antagonist, ET-1RA）、高选择性醛固酮拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）等给糖尿病肾病患者带来了新的、经济上可以承受的治疗希望，细胞及器官移植技术如胰岛细胞移植、胰腺移植、肾移植、胰-肾联合移植以及介入肾脏病学等前沿技术的推广为糖尿病肾病的治疗带来了革命性进步。
（一）新型肾素-血管紧张素抑制剂
白蛋白尿增多的2型糖尿病患者进展至终末期肾病和发生心血管疾病的风险很高。单独使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）阻断剂，比如ACEI和ARB，可能在大部分糖尿病肾病患者中都不足以充分降低蛋白尿并保护肾功能。而ACEI和ARB联用可能进一步降低蛋白尿，但是大规模的试验没能证实比增倍剂量的单药获得更好的临床预后改善，反而使高钾血症和肾衰竭发生的风险增加。
患者在ACEI或ARB治疗后，出现血浆醛固酮水平更高的现象被称为“醛固酮逃逸”（aldosterone escape），发生率在40%～53%。有“醛固酮逃逸”的患者肾功能丢失的速度可能更快。目前支持“醛固酮逃逸”的大样本证据强度不够，但是在疑似有“醛固酮逃逸”的糖尿病肾病患者中，在密切监测血钾水平情况下使用螺内酯或依普利酮阻断醛固酮联用ACEI或ARB，对降低蛋白尿有相加效应，但对改善肾脏预后、患者生存率还缺乏明确的证据。高钾血症的风险有时候会限制醛固酮拮抗剂和ACEI或ARB的联用，尤其是在肾小管酸中毒和肾小球滤过率降低的患者中。
一种新型、高选择性非甾体类醛固酮拮抗剂（与甾体类的醛固酮拮抗剂如螺内酯和依普利酮相比，受体的选择性和亲和力更高）finerenone与ACEI或ARB联用时，能改善糖尿病肾病患者的白蛋白尿水平，而高钾血症发生率很低。
（二）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
在eGFR正常或轻度降低糖尿病肾病患者中，SGLT-2i能降糖、降压、降尿酸、减轻体重、改善心血管和肾脏的结局。EMPA-REG OUTCOME试验报道，恩格列净能降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要复合终点14%；降低心血管死亡、心力衰竭住院率和任何原因引起的死亡>30%；减少肾功能恶化事件（包括血肌酐翻倍和肾脏替代治疗）39%。CANVAS和CANVAS-Renal试验证实，卡格列净在具有较高心血管风险的2型糖尿病患者中降低了心血管事件14%，并且降低了eGFR下降速度40%。2019年，CREDENCE研究作为全球首个降糖药的肾脏结局研究（Renal Outcome Trial, ROT）发现，与对照组相比较，卡格列净对2型糖尿病合并慢性肾脏疾病［30～90ml/（min·1.73m2）］患者可降低尿白蛋白肌酐比31%，延缓eGFR下降每年达2.74ml/（min·1.73m2），并降低肾脏符合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的符合终点）风险达30%。这一研究对糖尿病肾病的治疗具有里程碑意义。
（三）内皮素1受体拮抗剂
血管内皮细胞是受高糖或高渗透压影响中首当其冲的细胞，其产生的后续生物反应对糖尿病肾病进程的影响巨大。连续12周的阿曲生坦（atrostan）治疗可显著降低2型糖尿病合并蛋白尿患者的蛋白尿水平，明显改善低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。选择性ET-1RA治疗不会引起血压或容量相关不良事件的显著变化。更大规模和更长时间使用ET-1RA的安全性的研究正在进行中。
（四）抗氧化治疗
尽管有多种肾脏疾病都有氧化应激造成损伤的证据，但在临床上通过抗氧化获得临床疗效的肾脏疾病仅在糖尿病肾病有报道。我们的研究证实，普罗布考，一种抗氧化作用是维生素E 10倍的降脂药，在糖尿病肾病患者中发现可有显著降低蛋白尿的作用。
（五）免疫抑制剂
免疫炎症反应在糖尿病肾病中的证据较为充足，但如何掌握免疫抑制来防治糖尿病肾病还在临床探索中。有研究表明，对于伴有血清肿瘤坏死因子升高的患者，他克莫司合并ARB可以显著保持肾功能稳定抑制炎症。他克莫司和ARB联合应用时可以减少蛋白尿、抑制炎症反应和肾脏纤维化。鉴于该类药物对血管的强烈收缩作用，其安全性仍然需要临床验证。
（六）吡非尼酮
吡非尼酮（pirfenidone）是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，吡非尼酮还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。一个小规模的临床研究显示小剂量的吡非尼酮可以改善糖尿病肾病患者肾功能，但是大剂量组未见明显肾脏保护作用。
（七）活性维生素D3
活性维生素D缺乏可加速2型糖尿病并发症的进展；而2型糖尿病患者同时又由于严格的饮食控制、维生素D从食物中摄入的减少将加重活性维生素D缺乏。目前已有大量的数据表明活性维生素D具有确切的肾脏保护作用，但大剂量的活性维生素D引起的高钙血症等问题一直是人们所担心的。在VITAL Ⅲ期试验中表明对有白蛋白尿的2型糖尿病患者给予帕立骨化醇2μg/d治疗会降低白蛋白尿的排泄，然而一些患者耐受性差，能否通过补充活性维生素D延缓糖尿病肾病的进展尚需进一步临床研究证实。
（八）舒洛地特
舒洛地特是一种对动脉和静脉均有较强抗血栓形成作用的葡糖胺聚糖，可以呈剂量依赖性地抑制一些凝血因子，特别是与抑制活化的第X因子有关。而其干扰凝血酶的作用则在其次，因此基本上避免了一般的抗凝作用所导致的不良后果。舒洛地特抗血栓的作用不仅是通过抗凝血酶作用于游离凝血酶，而且通过肝素因子Ⅱ作用于与纤维蛋白结合的凝血酶。早期的研究发现其有降低蛋白尿的作用，后来更大规模的RCT研究表明降低蛋白尿效果并不明显，但作为基础治疗措施在抗凝治疗的疗效确切。
（九）肾或胰-肾联合移植
1.胰腺或胰岛细胞移植
钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性是胰腺或胰岛细胞移植患者发展为终末期肾病的主要原因。事实上，接受胰岛移植的患者生存率更低。移植前慢性肾脏病患者出现肾毒性的风险更高。目前有研究表明他克莫司和环孢素的肾毒性并无差别。总而言之，对某些患者，胰腺或胰岛细胞移植会增加慢性肾脏病的发生，可能会加重肾损伤，移植前应考虑肾小球滤过率。当eGFR<60ml/（min·1.73m2）时，要监测肾功能。
2.肾移植
对终末期糖尿病肾病患者，肾移植是目前有效的治疗方法，在美国约占肾移植患者的20%，欧洲稍低，约占11%。
3.胰-肾联合移植
早自20世纪60年代末就开始了胰-肾联合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation, SPK）。近20年来，由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床，移植物的存活率大大提高。肾、胰腺1年的存活率分别达到88%和81%。肾移植患者和移植物3年的存活率，单纯肾移植组分别为71%和47%，而胰-肾双移植组分别为70%和52%。胰-肾联合移植患者的生活质量明显优于单纯肾移植者。
4.干细胞治疗
尽管目前干细胞治疗糖尿病肾病仅处于初级研究阶段，但其为彻底治愈糖尿病肾病提供了希望。间充质干细胞来源广泛，取材方便，可以从骨髓、脐血、脐带、脂肪等组织中提取，在体外制备和保存，没有免疫原性，不用配型，不用皮试，没有生命伦理学问题。因此有很广泛的应用前景。
（1）对胰腺的作用：
帮助修复胰腺，控制血糖。干细胞作为种子细胞，可以修复损伤的胰腺，分化成大量的胰岛β细胞，大大地解决胰岛细胞来源不足的问题。
（2）对肾脏的作用：
帮助修复肾脏，保护肾功能。①干细胞也可以分化成肾小球内皮细胞、系膜细胞、足细胞和肾小管细胞等肾脏的功能细胞，修复受损的肾组织，重塑肾结构，有助于保护肾功能；②干细胞还可以分泌多种营养因子，包括血管内皮生长因子，表皮生长因子，血小板衍生生长因子等，帮助组织再生改善微环境；③干细胞还有对抗氧化应激的作用，减少各种致病因素对组织细胞的损伤。
糖尿病肾病肾移植患者死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染，特别是在移植后的最初6个月。糖尿病肾病患者的全身性疾病，特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视网膜病变、糖尿病足等，移植前要尽可能地给予治疗，否则会增加移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是终末期糖尿病肾病患者的最佳选择，但由于供肾来源困难和经济上的消费巨大，实际只有一小部分患者可以得到这种治疗。因此，对糖尿病肾病最根本的措施，还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。
（十）介入肾脏病学
介入肾脏病学（interventional nephrology）是将介入诊断和治疗的手段与肾脏专科知识相结合的一门新兴的交叉科学，在疑难糖尿病肾病的诊断和鉴别诊断、肾穿刺术后大出血的处理、腹膜透析通路、血液透析血管通路、难治性高血压的介入干预等方面发挥了极为重要的作用。糖尿病肾病患者罹患大血管病变（如肾动脉狭窄）的风险大大增加，进入终末期的患者的血管通路问题一直是困扰临床医务人员的一个棘手难题，通过经典的内科治疗手段往往疗效差强人意，或难以解决，成为糖尿病肾病患者在血液透析过程中遇到的瓶颈问题，介入肾脏技术不仅可以用于判断血管通路功能状况、病变部位、程度等，还能通过局部扩张、溶栓，微创手段改善肾脏血流，维护血管通路，同时避免患者遭受较大的手术创伤。