第三章　糖尿病肾病的遗传学

糖尿病肾病存在家族聚集性和种族差异的现象。有糖尿病肾病家族史的糖尿病患者发生糖尿病肾病的概率是正常人的3倍，而糖尿病肾病患者的兄弟姐妹发生糖尿病肾病的风险是无肾脏疾病糖尿病患者兄弟姐妹的2.1～2.3倍。与高加索人相比，亚洲人更容易患糖尿病肾病。糖尿病肾病的发生具有明显的遗传倾向。

糖尿病肾病的遗传学（genetics）研究始于20世纪80年代，包括连锁分析和关联分析研究。其中在多代遗传家庭或先证者的兄弟姐妹中开展的全基因组连锁分析研究，发现多个区域与糖尿病肾病密切关联，包括3q13-26、6q22-27、10p11-15、15q21、16p11-13（UMOD）、18q22（CNDP1、CNDP2）、20q11和22q（MYH9）等易感区间。而这些区域里的关联位点，在随后的研究中未发现阳性结果。关联分析研究包括候选基因的关联分析和全基因组关联分析研究（genome wide association study, GWAS）；目前已有超过2 000个糖尿病肾病的候选基因关联分析研究，发现了多个易感基因，然而大多数报道的结果并不一致，原因可能有：①遗传和表型异质性；②缺乏适当的质量控制；③样本量的大小不一；④不适当匹配的病例和对照；⑤没有充分考虑相关协变量及多个测试的差异性。

为了最大限度地减少样本量偏小和遗传异质性导致的假阳性发现，目前世界各地已经建立了多个研究联盟，包括糖尿病肾脏遗传学（genetics of kidneys in diabetes, GoKinD）、欧洲糖尿病并发症遗传学推理研究会（European Rational Approach for the Genetics of Diabetic Complications, EURAGEDIC）、芬兰糖尿病肾病研究（Finnish Diabetic Nephropathy Study, FinnDiane）、肾病和糖尿病家族调查（Family Investigation of Nephropathy and Diabetes, FIND），以及用于创新糖尿病工具的微血管和大血管硬终点替代标记联盟（Surrogate Markers for Micro-and Macro-Vascular Hard Endpoints for Innovative Diabetes Tools Consortia, SUMMIT）等。这些多中心联合体通常具有较完整的临床记录，其主要优点是具有类似的纳入/排除标准和协变量数据集的协调表型，可共享专长和资源、降低由于样本规模大小而造成的基因分型成本以及实现对研究结果的快速共享。