二、2型糖尿病肾病的遗传学

2型糖尿病的遗传易感性存在着种族差异。与高加索人比较，在调整性别、年龄和体重指数后，亚裔人糖尿病的风险增加60%。在发达国家及地区居住的华人糖尿病的患病率显著高于高加索人。目前全球已经定位超过100个2型糖尿病易感位点，其中仅30%在中国人群中得到验证，另外在中国人中发现PAX4、NOS1AP等多个2型糖尿病易感基因，这些基因可增加2型糖尿病发生风险达5%～25%。与中国人2型糖尿病显著相关的40个易感位点构建的遗传评分模型可应用于预测中国人2型糖尿病的发生，且主要与胰岛 β 细胞功能衰退有关。

胰岛β细胞功能遗传性缺陷所致特殊类型糖尿病：

线粒体DNA突变糖尿病：线粒体基因突变糖尿病是最为多见的单基因突变糖尿病，占中国成人糖尿病中的0.6%。绝大多数线粒体基因突变糖尿病是由线粒体亮氨酸转运RNA基因［tRNALeu（UUR）］上的线粒体核苷酸序位3243上的A→G（A3243G）突变所致。最为常见的临床表现为母系遗传、糖尿病或伴耳聋。

青少年的成人起病型糖尿病：青少年的成人起病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young, MODY）是一种以常染色体显性遗传方式在家系内传递的早发但临床表现类似2型糖尿病的疾病。MODY是临床诊断。目前通用的MODY诊断标准是三点：①家系内至少三代直系亲属内均有糖尿病患者，且其传递符合常染色体显性遗传规律。②家系内至少有一个糖尿病患者的诊断年龄在25岁或以前。③糖尿病确诊后至少在两年内不需使用胰岛素以控制血糖。目前，国际上已发现了14种MODY类型。

2型糖尿病患者合并肾脏疾病具有很高的遗传性。父母双方如果有一方患糖尿病伴蛋白尿，其子代出现蛋白尿的几率为23%；而在双亲均有糖尿病但不伴蛋白尿的家庭，其子代中仅有14%出现蛋白尿；如果双亲均患有糖尿病合并蛋白尿，其子代中蛋白尿的患病率则高达46%。该研究说明遗传因素在糖尿病肾病发病机制中起着重要性，提示糖尿病肾病是一种多基因复杂疾病。

当前已有不少学者相继发现了一些与2型糖尿病肾病相关的易感基因/位点。迄今为止，共发表了16篇关于2型糖尿病肾病的全基因组连锁扫描（genome-wide linkage scanning, GWLS）研究。其中2019年一项对已发表的GWLS研究进行的Meta分析，共纳入了3篇2型糖尿病肾病的研究，发现1q、3q等11个易感区间，同时也发现5q11.2-14.3、5q23.2-34、17q24.3-25.3和22q12.3-13.3这4个新的遗传易感区间存在连锁，这为后续开展候选基因位点的研究提供依据。这些连锁分析研究主要在家族（通常是小核心家庭或多代大家庭）中进行基因分型多态遗传标记，并评估相关表型之间的相关性和这些标志物的遗传模式。尽管基因组的几个不同区域提供了一些连锁的证据，但区域内的易感基因还需在大样本中进行验证。

在关联分析方面，主要包括候选基因研究和全基因组关联分析。在2型糖尿病肾病患者中，研究较多的易感基因包括：血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）、载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）、肝脏细胞核因子（liver nuclear factor, HNF）、白细胞介素（interleukin, IL）、IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist, IL-1RA）、血管舒缓素3（KLK3）和基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotease 9，MMP-9）等。