六、炎症因子

在早期糖尿病且无并发症的患者尿液中有炎症介质存在。这些标记物的出现早于糖尿病肾病的发展，提示炎症反应在肾脏疾病的发生和发展中起重要作用。目前研究普遍认为慢性炎症反应可能是糖尿病肾病多种结构和功能性病变的基础。

（一）趋化因子

趋化因子与其受体在糖尿病环境中不仅促进炎症细胞募集、迁移和相互作用，还促使细胞黏附，分化和组织损伤。现有研究发现在糖尿病肾病发病机制中发挥关键作用的是几个炎性趋化因子家族成员，尤其是MCP-1/趋化因子配体2（chemokine c-c motif-ligand 2，CCL2），趋化因子CX3CL1（C-X3-C motif chemokine, CX3CL1）和C-C基序趋化因子5（C-C motif chemokine 5）。研究表明，糖尿病肾病患者肾活检组织和尿液中MCP-1/CCL2水平升高。MCP-1/CCL2在骨髓单核细胞的释放及糖尿病肾病肾小管间质巨噬细胞浸润中发挥重要作用。

MCP-1/CCL2还可介导足细胞足突融合、促进足细胞从肾小球基底膜脱落并导致裂孔膜损伤。趋化因子MCP-1/CCL2受体为2型MCP-1/CCL2C-C趋化因子受体（MCP-1/CCL2C-C chemokine receptor type 2，CCR2），分布于肾脏内的单核吞噬细胞系统，可能主要分布于分化成熟的足细胞中。CX3CL1，C-C基序配体5和CCL 5/RANTES（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）在糖尿病患者肾小球和肾小管细胞内及小管周围毛细血管中的表达均上调。在近端肾小管细胞中，蛋白超载（一种蛋白尿模型）可活化这些趋化因子。目前普遍认为这些趋化因子可作为糖尿病肾病免疫细胞和细胞黏附的趋化剂。

（二）黏附分子

ICAM-1、血管黏附蛋白1（vascular adhesion protein 1，VAP-1）、内皮细胞选择性黏附分子、E-选择素（E-selectin）和α-辅肌动蛋白-4（α-actinin-4）是定位于细胞表面促进细胞间结合、黏附和细胞内信号转导的因子，研究表明，糖尿病肾病中TNF-α、NF-κB和血流动力学剪切应力作用均可促进黏附分子的表达。ICAM在肾脏固有细胞中呈高表达状态。尿液中ICAM-1水平升高与糖尿病肾病进展、ICAM-1在循环中高水平及患者死亡风险密切相关。循环系统中，可溶性血管细胞黏附蛋白1和ICAM高表达与糖尿病肾脏损伤致微量蛋白尿进展至大量蛋白尿有关。内皮细胞选择性黏附分子降低肾小球通透性，其在早期糖尿病肾病中的表达下调可能促进了蛋白尿的产生。可溶性E-selectin的表达水平与蛋白尿及并发心血管疾病呈正相关。

（三）促炎性细胞因子

促炎性细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用日益受到重视。细胞因子是一组多肽信号分子，作为天然免疫应答的一部分，它们可以促进自分泌、旁分泌和旁分泌信号活化。它们由多个细胞系分泌，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、间质细胞以及肾小球细胞、内皮细胞、肾小管细胞和系膜细胞。在糖尿病肾病的发病机制中，IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α的作用是研究最广泛的机制。IL-1刺激前列腺素E的产生和磷脂酶A2的释放，从而参与了与前列腺素E相关的肾小球内血流动力学异常的发展。IL-1活性也与血管内皮细胞通透性增加有关。IL-6在促进先天免疫反应向适应性免疫反应的转变以及肾小管间质内中性粒细胞的浸润中起着关键作用。肾组织活检发现在肾小球系膜细胞、间质细胞、肾小管细胞以及浸润的炎症细胞中，均可检测到IL-6的mRNA表达。IL-6的增加还可促进肾脏整体肥大，肾小球基底膜增厚、足细胞的肥大以及细胞周期阻滞。此外，IL-6的过表达与尿白蛋白排泄率有关，即使在白蛋白排泄增加之前，尿和血清中IL-6水平也会升高。IL-18诱导IFN-γ和其他细胞因子的释放，增加黏附分子的表达并诱导内皮细胞凋亡。

糖尿病早期，肾小球和肾小管细胞中TNF-α的mRNA表达增加。糖尿病肾病患者与无并发症的糖尿病患者相比，尿液和血清中TNF-α浓度升高。TNF-α具有多种生物学活性，可促进炎症细胞的诱导和分化，导致多种肾脏细胞的凋亡和肾小球血流动力学改变，增加血管内皮通透性和氧化应激水平。TNF-α通过与2种细胞表面受体相互作用发挥其生物效应，TNF受体1（TNF receptor 1，TNFR1）和TNF受体2（TNF receptor，2，TNFR2），为糖尿病肾病的预后提供了新的生物标志物。

（四）炎性反应信号通路

高糖可激活应激反应细胞信号通路，包括p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（C-Jun N-terminal kinase, JNK）等，进而活化炎症过程中的关键转录因子NF-κB。在肾脏固有细胞中，NF-κB处于非活化状态，但可被多种刺激因素迅速激活，包括高血糖、晚期糖基化终末产物、机械张力、活性氧、炎性细胞因子、血管紧张素Ⅱ和白蛋白尿/蛋白尿。活化后，NF-κB刺激促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的转录。研究表明，糖基化蛋白可使巨噬细胞的TGF-β合成增加，引起MAPK、NF-κB激活以及氧化应激，进而诱导TNF-α基因表达，导致糖尿病肾病肾组织炎性损伤。研究发现，JNK合成的姜黄素类似物C66及查耳酮衍生物L6H21（chalcone derivative, L6H21）均可降低MAPK/NF-κB活性，减轻巨噬细胞的活化、增殖及炎症因子的分泌，从而减轻糖尿病肾病引起的肾脏损伤。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，NLRP3）是炎性小体家族核心成员之一，当受到各种信号刺激时，NLRP3活化，凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）聚集，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase 1，caspase-1），促进IL-1β和IL-18的活化与分泌，进一步引起炎症反应。目前研究发现NLRP3在介导肾组织免疫炎性反应中具有重要作用。糖尿病动物模型中肾组织NLRP3表达增多，IL-1β及IL-18表达水平增高，与肾脏病理损伤程度及肾功能下降水平相关。此外，在关于NLRP3与巨噬细胞关系的研究中发现，2型糖尿病患者巨噬细胞中NLRP3的mRNA和蛋白表达水平增高，高尿酸血症可通过活化NLRP3增加2型糖尿病大鼠巨噬细胞IL-1β的分泌，从而导致小管细胞NF-κB活化。而NLRP3和caspase-1缺陷的小鼠的糖尿病肾脏损伤可显著缓解。用超氧化物歧化酶模拟物MitoTempo阻断高糖诱导的线粒体活性氧生成，可减轻肾小球NLRP3的活化，缓解糖尿病小鼠肾脏损伤。

炎性相关机制的研究为糖尿病肾脏损伤的发生发展提供了独特见解。目前的研究在积极地寻找可以预测糖尿病肾病发生风险的新的炎性介质，并探讨其成为新的抗炎治疗靶点的可能性。目前MCP-1和JAK通路在靶向性治疗和相关的炎症生物标记物的早期临床研究中都展示出特别的前景，能够为临床预后以及治疗提供一定的帮助。