七、细胞生长因子

细胞生长因子在糖尿病肾病的进展中具有重要作用。目前在糖尿病肾病发病机制中研究比较透彻的生长因子包括：转化生长因子-β、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、结缔组织生长因子等。这些生长因子及其各自介导的细胞信号转导系统可分别引起肾小球肥大及增殖、肾周血管生成、肾小管间质纤维化。

TGF-β/Smad信号通路是细胞外基质积累的最强刺激因子。CTGF作为肾促纤维化因子，与TGF-β有许多相同的影响。研究发现，Notch、Wnt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）、TLR和小GTPase等新的信号通路或分子在糖尿病肾病中调控细胞外基质调节和表达中发挥关键作用。Notch通过Notch1/Jagged1信号通路；Wnt通过Wnt/β-catenin信号通路；mTOR通过PI3-K/Akt/mTOR信号通路；TLR，主要是TLR-2和TLR-4，通过TLR-2依赖性和TGF-β依赖性通路，以相关基因为靶点的Rho、Ras和Rab等小GTPase家族也可能影响高糖状态下细胞外基质蛋白的积累和肾纤维化。

糖尿病肾病患者血浆和肾脏中一些酶和抑制剂的水平发生了变化，包括调节硫酸乙酰肝素结构的酶，如乙酰肝素酶和硫酸酯酶，调节细胞外基质蛋白和多聚半乳糖醛酸酶（polygalacturonase, PG酶）类，如MMP和丝氨酸蛋白酶、纤溶酶原激活剂、以及它们相应的抑制剂等。这些变化影响调节细胞增殖和细胞外基质合成的生长因子水平，生长因子、信号通路和高糖影响糖尿病肾病中细胞外基质的合成和周转。

通过抑制脂质过氧化，减少TGF-β和PDGF生成的化学合成药物如吡非尼酮，就具有广谱纤维化的作用。目前重组抗TGF-β抗体、抗CTGF抗体等治疗糖尿病肾病已进入临床研究阶段。