一、代谢异常
代谢异常是糖尿病肾病发生发展最重要的始动因素之一。在1型糖尿病中，严格控制血糖可使糖尿病肾病发生率下降50%以上；糖尿病肾病患者在接受胰腺移植后，当彻底改变糖尿病肾病的病理生理环境时，肾脏的病理改变可以完全逆转，这表明高血糖在糖尿病肾病发生中起了关键作用。
（一）糖代谢异常
1.糖代谢异常的机制
糖是一类化学本质为多羟醛或多羟酮及其衍生物的有机化合物，糖代谢（carbohydrate metabolism）指葡萄糖（glucose）、糖原（glycogen）等在体内的一系列复杂的化学反应。在人体内糖的主要形式是葡萄糖及糖原。葡萄糖是糖在血液中的运输形式，在机体糖代谢中占据主要地位；糖原是葡萄糖的多聚体，包括肝糖原、肌糖原和肾糖原等，是糖在体内的储存形式。葡萄糖与糖原都能为体内氧化提供能量。食物中的糖是机体中糖的主要来源，被人体摄入经消化成单糖吸收后，经血液运输到各组织细胞进行合成代谢和分解代谢。机体内糖的代谢途径主要有葡萄糖的无氧酵解、有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖醛酸途径、多元醇途径、糖原合成与糖原分解、糖异生以及其他己糖代谢等。
血液中的葡萄糖，称为血糖，体内血糖浓度是反映机体内糖代谢状况的一项重要指标，正常人体内存在着精细的调节血糖来源和去路动态平衡的机制，维持血糖浓度的相对恒定是神经系统、激素及组织器官共同调节的结果。糖尿病患者的血糖升高是由于胰岛素/胰高血糖素比值降低，肝脏的糖酵解、糖原合成及生脂作用等途径启动障碍，使得血糖的去路受阻；而肝糖原分解和糖异生加强，血糖来源增加；由于胰岛素缺乏或者胰岛素抵抗，许多组织摄取并利用葡萄糖下降，使得血糖进一步上升。糖尿病患者空腹时出现高血糖，主要是因为糖异生作用增强。其中胰高血糖素的作用最重要。有人认为糖尿病患者高血糖部分由于胰高血糖素分泌过多引起，由于胰岛素/胰高血糖素比值降低，血糖的去路受阻，而糖异生作用却不断进行，肝脏失去了缓冲血糖水平的能力，因此饱食时造成高血糖。患者体内蛋白质降解为糖异生提供了大量原料，进一步促进糖异生作用，结果即使是患者在饥饿状态下，血中葡萄糖浓度仍持续升高。
2.高血糖的肾脏损伤机制
血糖过高通过一些机制促进肾脏损害。
（1）激活血管活性物质：
高血糖通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统、缓激肽系统以及前列腺素系统、内皮素-1和一氧化氮系统等血管活性因子，调节入球和出球小动脉阻力变化，导致肾小球高灌注、高滤过和肾小球内高压力。
（2）促进晚期糖基化终末代谢产物生成：
葡萄糖及其他多元醇通过化学schiff碱基反应与蛋白质游离氨基发生交联，以及通过O-link糖基化等一系列反应最终形成糖基化终末代谢产物、影响磷酸酶的活性。糖基化终末代谢产物可以带来一系列损害：①可以使肾小球基底膜成分交联增多，基底膜胶原纤维的平均直径增大，胶原纤维间的孔隙增大，导致基底膜增厚，引起孔径大小选择性和电荷选择性丧失，滤过膜通透性增高，引起蛋白尿。②糖基化终末代谢产物可以和循环蛋白交联，交联后的蛋白更易透过滤过膜，堆积在系膜区，促使系膜细胞增殖及细胞外基质增多。③糖基化终末代谢产物可以糖化血管壁基质：糖基化终末代谢产物糖化含胆固醇的LDL，致LDL在局部堆积促进大动脉粥样硬化。④糖基化终末代谢产物可以促使蛋白的糖基化，使许多功能性蛋白的调节功能受损。⑤糖基化终末代谢产物与细胞上的特异性受体结合而激活细胞，比如激活巨噬细胞，巨噬细胞分泌大量细胞因子和炎症介质，引起了组织损伤，促进细胞外基质的合成。⑥糖基化终末代谢产物与AGER结合还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基，导致氧化应激反应。⑦糖基化终末代谢产物促使胶原成分的不断交联，使其不易受胶原酶降解，加重了基底膜的增厚，系膜细胞外的基质不断积聚。总之，糖基化终末代谢产物在糖尿病肾病的发生发展过程中起到关键的作用。
（3）诱发线粒体功能障碍：
由于葡萄糖过度吸收导致线粒体来源的活性氧过度增加，通过干扰很多关键酶的磷酸化影响这些酶的活性，也可影响重要细胞因子的转录，启动了多种病理生理学进程，如炎症反应、基质蛋白过度生成、细胞自噬失衡、过度凋亡等。此外，高糖激活的多元醇通路、己糖胺途径、二酰基甘油-蛋白激酶C激活也可以导致活性氧的产生，从而带来一系列细胞损害。
（4）刺激肾小管上皮细胞过度重吸收：
通过肾小管上皮细胞的钠葡萄糖转运蛋白的过度激活，使得葡萄糖、钠、水分以及尿酸等过度重吸收，导致肾小管上皮细胞形态和功能改变如肾小管过度肥大、肾小管基底膜增厚和肾间质炎症及基质增生，循环系统水、钠潴留，促进肾小球高灌注、高滤过，肾小球内高压。
总之，上述代谢异常除参与早期高滤过，更为重要的是促进肾小球基底膜增厚和细胞外基质蓄积。
（二）脂肪代谢异常
1.脂质代谢异常的机制
血脂代谢受胰岛素的影响明显，不论胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的糖尿病患者，血脂异常都很常见。患者主要表现为高脂血症，以高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症最常见。血糖控制不佳的糖尿病肾病患者脂质代谢紊乱更为复杂、程度更为严重。
高甘油三酯血症与高血糖、高胰岛素血症密切相关。在糖耐量减低的患者中，胰岛素敏感性降低，代偿性高胰岛素血症可增加VLDL-TG的分泌。2型糖尿病患者存在相对的胰岛素缺乏，游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）水平升高可增加肝脏VLDL-TG的分泌。在1型糖尿病患者中，由于严重胰岛素缺乏，肝脏不能应对FFA流量的增加，FFA水平的升高并不能刺激肝脏VLDL-TG的分泌。1型糖尿病患者的高甘油三酯血症主要因为VLDL-TG的清除缺陷所致。HDL有两个亚种，即HDL2和HDL3。HDL2与血清TG水平和胰岛素抵抗呈负相关，而HDL3和胰岛素抵抗关系不大。HDL在糖尿病、糖尿病肾病患者中与心血管及肾脏预后尚有争议。随着糖尿病肾病的进展，糖尿病患者血脂谱也发生了很大的变化。显性蛋白尿和低蛋白血症显著升高LDL-C，肾功能不全患者的高密度脂蛋白胆固醇减低。
2.脂质代谢异常的影响
在糖尿病肾病发展过程中，由于炎症和氧化应激的修饰作用导致氧化低密度脂蛋白胆固醇肾毒性显著增加。巨噬细胞和单核细胞通过清道夫受体等胆固醇转运蛋白摄取氧化LDL-C时不受细胞内胆固醇水平反馈调节，可导致脂质集聚和泡沫细胞形成，进而加重肾小球硬化及小管间质纤维化。同时巨噬细胞摄取氧化型低LDL-C，刺激TGF-β和活性氧的释放，导致肾小球损伤和细胞外基质蛋白的产生，引起肾小球系膜的扩张。
（三）蛋白质代谢异常
葡萄糖能以不同的方式修饰蛋白质。高血糖通过羰基化、硝化等多种途径损害蛋白质的基本功能。蛋白质羰基化是一种不可逆的过程，它发生在活性氧直接或间接攻击脂质过氧化副产物的过程中。这些参与胰岛素信号转导的蛋白质可能经过羰基化，最终参与胰岛素抵抗，这是糖尿病发病的早期事件。此外，不可逆事件包括羰化、硝化、糖基化等。可能发生在对葡萄糖的反应，并有助于胰岛素抵抗。蛋白质的酪氨酸残基是过氧亚硝酸根的靶目标，过氧亚硝酸根是由超氧化物和一氧化氮形成的。酪氨酸硝化可发生在β细胞和脂肪细胞，导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。
当过量的葡萄糖与蛋白质反应时，可能会形成晚期糖基化终产物。葡萄糖的还原形式可以通过醛基与赖氨酸和蛋白质的N-端氨基反应形成Schiff碱，然后是晚期糖基化终产物的前体。糖基化终末代谢产物是糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变发生的重要机制。葡萄糖的自氧化产生酮醛，酮醛也能与蛋白质的氨基反应生成酮亚胺，酮亚胺参与了蛋白质晚期糖基化终产物的形成。
（四）胰岛素抵抗与代谢综合征
胰岛素抵抗是代谢综合征和糖尿病肾病的重要发病机制。足细胞胰岛素受体完全缺失的动物会出现严重的蛋白尿和肾小球硬化症。胰岛素抵抗是由于脂质代谢失衡和游离脂肪酸氧化所致的肝内脂质堆积。同时，脂肪组织被认为是系统性胰岛素抵抗的关键因素。因此，限制蛋氨酸改善脂质代谢的机制，可能会为糖尿病和代谢性疾病患者揭示新的潜在治疗策略。
肾脏局部的胰岛素抵抗可诱导肾脏局部脂质集聚和炎症反应，参与糖尿病肾病的肾小球硬化和肾脏间质纤维化进程。代谢综合征本身也会导致肾的高灌注、高滤过和肾小球的过度肥大。