二、血流动力学异常
在糖尿病肾病发展过程中，血流动力学异常是重要的发病机制之一。血流动力学异常主要为肾小球内动力学异常和系统性动力学异常。
（一）肾小球内血流动力学异常
在经典的糖尿病肾病最初阶段的特征是肾脏功能性的肾小球滤过率增加，这也被称为肾小球高灌注、高滤过，对单个肾小球来讲，出现肾小球高压、肾小球高滤过。此期总的肾小球滤过率增加约20%～40%［约150ml/（min·1.73m2）］，同时肾小球体积增大，肾脏体积增大。
1.高灌注
是由肾小球毛细血管血浆流量和肾小球毛细血管水压增加引起的。高血糖刺激钠糖共转运体升高，近曲肾小管糖钠重吸收升高，远曲肾小管NaCl浓度降低，刺激致密斑的钠感受器，从而促使钠重吸收增加，引起管球反馈（tubuloglomerular feedback）障碍，导致血容量增加。导致肾小球高灌注。
2.高跨膜压
糖尿病患者在高血糖等因素刺激下，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），入球和出球小动脉阻力的变化，导致肾小球内系统动脉压升高。同时，高血糖刺激钠糖共转运体升高，近曲肾小管糖钠重吸收升高，降低了鲍曼氏囊内的静水压，肾小球毛细管滤膜的压力梯度增加，导致高跨膜压，加重了高滤过。
3.高滤过
在肾小球的高灌注和肾小球毛细血管滤膜的压力差增大，导致单个肾小球内的肾小球滤过率增加。高滤过状态加重，血管壁所受切变力增高，基底膜增厚。同时由于糖尿病患者血中ET-1、IGF、GH、VEGF、PKC、胰高血糖素等升高，可使内皮损伤，导致白蛋白尿。
4.机械牵张
肾小球的循环血流动力学变化可导致肾小球所有结构成分，包括系膜细胞和足细胞的机械牵张增强。在体外培养的系膜细胞中，机械牵张可通过增加细胞外基质蛋白组分合成，并降低降解酶活性从而促进细胞外基质聚集。牵拉效应主要与细胞外基质成分的基因和/或蛋白表达的增加相关，例如胶原蛋白、纤维连接蛋白、TGF-β1。
机械牵张可通过多种机制导致足细胞数量减少。体外牵拉足细胞可通过调节TGF-β1和细胞周期蛋白减少细胞增殖。有趣的是，血管紧张素Ⅱ也可产生与机械拉伸相似的效力，包括促使细胞肥大、增生，细胞外基质聚集，生成多种细胞因子，如TGF-β1和VEGF。而且，血管紧张素Ⅱ还可通过调控TGF-β和VEGF信号通路促进足细胞α3（Ⅳ）胶原生成，并下调足细胞裂孔膜蛋白nephrin的表达。血管紧张素Ⅱ和机械拉伸对VEGF的生成有正向调控作用，并可促进细胞增殖和胶原蛋白合成。血管内皮生长因子，又称血管通透性因子（vascular permeability factor, VPF），对内皮细胞增生及毛细血管生成具有重要意义。
随着病情的进展，糖尿病中的高灌注对某些肾小球造成不可逆转的损害，使血液流向剩余的功能性肾小球，导致这些剩余肾小球的高灌注明显增加，进而导致进一步的肾单位丢失，最终导致肾功能衰竭。
（二）系统血流动力学异常
1.高血压
糖尿病和高血压往往常并存。糖尿病本身会导致高血压，高血压作为一个糖尿病肾病进展独立危险因素，进一步加重了肾脏损害。糖尿病导致高血压的病理生理机制主要由以下几个方面：
（1）肾素-血管紧张素系统激活：
在糖尿病中，高血糖等因素激活RAAS。
（2）糖尿病自主神经功能障碍：
这可能通过增加交感神经张力和刺激肾小球旁器官产生肾素而导致高血压。此外，糖尿病患者还经常表现出昼夜血压模式的异常。
（3）内皮功能障碍：
高糖可刺激内皮细胞内皮素-1产生增加，一氧化氮合成减少均促进高血压产生。
（4）血管舒张激素分泌较少：
高糖环境下，具有血管舒张作用的缓激肽和前列腺素分泌失衡，可能参与了高血压的发生，但这些血管舒张作用的激素在糖尿病肾病中的作用仍有争议。
（5）钠排泄障碍：
糖尿病患者的高血糖或高胰岛素血症会导致肾小管钠排泄障碍，导致管球反馈障碍、肾小球滤过压增高和血钠升高。新型降糖药钠糖共转运体抑制剂不仅有助于控制血糖，也可以通过重建肾脏球管反馈障碍和促进肾小管钠排泄，从而起到降糖之外的额外肾脏保护作用。
（6）代谢综合征：
糖尿病患者多合并肥胖和代谢综合征，通过其对各种激素和炎症的影响，也可能参与高血压的发病机制。
一旦糖尿病合并高血压，则高血糖和高血压共同作用于肾脏，引发血流动力学异常，促进糖尿病肾病的发生和发展。研究表明，在血糖水平相同的基础上，不同血压水平对尿白蛋白的排泄量有显著影响。由此可见，在临床治疗过程中，在及时有效地控制血糖的同时，积极有效地控制血压也至关重要。
2.肾动脉粥样硬化与狭窄
在糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗、高血糖、高血压等因素导致的氧化应激、RAAS激活、内皮功能损伤、脂质代谢异常介导的损害等因素，动脉粥样硬化发生率较非糖尿病患者明显增加。其中动脉粥样硬化性肾血管性疾病在糖尿病发生率也明显增加，在糖尿病合并高血压患者中，16.6%的患者至少一条肾动脉狭窄50%以上。
肾动脉狭窄会导致肾脏血流量减少，使肾素-血管紧张素系统激活，加重高血压的进展，促进糖尿病肾病进展。一侧肾动脉狭窄时，狭窄侧的肾脏组织中的MCP-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α等促炎症介质水平明显升高，导致基质堆积、胶原沉积、微血管稀少和不可逆的肾纤维化。随着病情发展，这些细胞因子介导炎症细胞在肾实质内的“归巢”，导致对此的肾脏相应病变，尽管这些病变程度低于狭窄侧，但两个肾脏都有发生肾功能恶化的风险。
总之，在糖尿病早期，肾小球高滤过可能与肾小球入球和出球小动脉的阻力降低有关，并且入球小动脉下降更为明显。肾小球的灌注压力增高导致肾小球滤过率增加。这些早期血流动力学变化可导致肾小球毛细血管白蛋白漏出，随着白蛋白和其他大分子的后续积累，这可能增加系膜基质聚集，并导致基底膜增厚，从而导致糖尿病肾病进一步发展。