四、脂质肾毒性

（一）局部脂质代谢异常与肾小球硬化

在糖尿病患者中，血脂代谢异常常见，其中72%～85%的2型糖尿病患者出现血脂代谢异常。糖尿病患者常见高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症，随着糖尿病肾病的进展，出现显性蛋白尿后，血脂谱发生了变化，LDL-C明显升高。在2型糖尿病患者中观察到LDL糖基化增加，糖化低密度脂蛋白优先被巨噬细胞摄取，导致泡沫细胞的形成。同时在糖尿病肾病发展过程中，由于氧化应激反应明显增加，氧化低密度脂蛋白/胆固醇形成增加。同时由于高血糖，糖尿病肾病患者，内皮细胞和血管平滑肌细胞以及成纤维细胞在肾脏、系膜和肾小管上皮细胞以及肾小管上皮细胞中产生氧化LDL-C，从而增加了脂质在肾小球和间质中的蓄积。LDL-C受到糖基化和氧化修饰，经过清道夫受体介导后，渗入肾小球的巨噬细胞和单核细胞吞噬脂质增多，形成泡沫细胞，进而加重肾小球硬化。同时糖基化和氧化的LDL-C在系膜基质中的积聚激活了单核细胞向巨噬细胞转化。富含甘油三酯的脂蛋白还能激活单核细胞并抑制细胞的糖酵解，从而增加肾小球的通透性。同时氧化LDL-C刺激系膜细胞分泌趋化因子和黏附分子，进一步促进巨噬细胞聚集。单核细胞浸润导致肾小球硬化和肾小管纤维化。巨噬细胞摄取氧化型LDL-C，刺激TGF-β1，刺激活性氧的释放，导致肾小球损伤和细胞外基质蛋白的产生，引起肾小球系膜的扩张。氧化型脂蛋白可抑制一氧化氮介导的血管舒张作用，调节系膜细胞增殖。糖尿病肾病的肾小管间质病变可能先于肾小球病变。肾小管摄取氧化脂蛋白导致细胞因子如TGF-β1的高表达，也会诱导局部炎症，导致肾小管间质巨噬细胞浸润。

（二）脂质集聚与肾动脉粥样硬化

糖尿病患者血浆中糖基化LDL和氧化LDL颗粒增加，糖基化LDL和氧化LDL颗粒对内膜蛋白多糖的亲和力增加，可能促进LDL进入动脉壁。氧化型低密度脂蛋白优先通过氧化的低密度脂蛋白受体进入巨噬细胞，导致动脉粥样硬化潜能。此外，它们还通过增加内皮细胞形成ICAM-1和刺激巨噬细胞产生细胞因子（如TNF-α或IL-1）而对单核细胞产生趋化作用，从而放大炎症动脉粥样硬化过程。糖尿病肾小球硬化导致系膜基质增加，与动脉粥样硬化的病理生理非常相似，肾小球硬化可能是动脉粥样硬化的肾脏表现，从而可能参与糖尿病肾病的发病机制。