七、糖尿病微血管病变与蛋白尿

糖尿病的高血糖环境下，晚期糖基化终末代谢产物增加，在氧化应激、抗氧化失衡，RAAS激活，ET-1表达增加，舒张血管因子表达较少等因素影响下，对肾小球细胞功能和形态产生深刻的影响。早期糖尿病肾病阶段，肾小球主要表现为肾小球高滤过、肾小球高血压、肾肥大和肾小球成分改变，同时氧化应激和血管活性因子表达变化会引起内皮功能障碍，导致滤过屏障障碍，导致微量蛋白尿。病理上，早期在光镜下无明显改变或肾小球基底膜增厚和足细胞足突部分融合。随着病情发展，出现细胞外基质在系膜沉积、肾小球基底膜增厚。随着糖尿病肾病的发生，肾脏的大小和重量平均增加了15%，即使在肾功能逐渐下降之后，这种大小的增加仍然存在。

随着病情发展，肾小球相关的细胞和结构会受到累及。高血糖、氧化应激刺激系膜细胞分泌TGF-β增多，GH、IGF-1、PDGF表达升高，促进系膜细胞肥大和细胞外基质增加，逐渐出现糖尿病肾病最重要的结构性病变之一：肾小球系膜区扩张。这些因子会影响足细胞骨架蛋白，引起足突融合，导致蛋白尿加重。肾小球系膜扩张程度与肾病临床特征如蛋白尿、血压、肾小球滤过率下降密切相关。系膜扩张是由系膜细胞肥大和系膜基质堆积共同决定的。随着病情的持续，足细胞损伤加重，导致足细胞脱落或凋亡，足细胞数目下降，逐渐导致肾小球硬化。随着病情发展，由于高血压、脂质代谢障碍和大血管病变等原因，糖尿病肾病的细胞扩张逐渐加重，逐渐出现系膜细胞凋亡、系膜溶解、内皮细胞的脱离，以及足细胞脱落或凋亡，足细胞数目下降，巨噬细胞的转分化等原因，肾小球逐渐出现肾小球节段性硬化。

随着病情持续发展，肾小球系膜区Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原表达增多、纤维连接蛋白、小叶间动脉动脉硬化等多因素机制作用下，逐渐出现肾小球硬化，当硬化肾小球超过50%时，诊断为糖尿病肾病Ⅳ级。到这个阶段，肾小球滤过率会快速下降，逐渐进展到终末期肾病，同时往往伴有视网膜和全身大血管病变。