第三节 常用免疫抑制药物

一、皮质类固醇

皮质类固醇是肾上腺皮质激素的一种，具有免疫抑制作用，是临床使用最早的免疫抑制剂，用于器官移植亦有近50年的历史，被誉为预防和治疗器官移植急性排斥反应的关键药物。早在1963年，Starzl等报道了皮质类固醇与硫唑嘌呤联用可以有效治疗肾移植的排斥反应，随后被广泛用于肾移植后免疫抑制的诱导和维持治疗，以及抗排斥反应治疗，成为肾移植后防治排斥反应的标准方案，直至CsA和FK-506用于临床。但皮质激素仍然是预防排斥和抗排斥治疗中不可缺少的有效制剂。临床上应用的皮质类固醇制剂是人工合成品，其抗炎活性比天然皮质类固醇强，而水钠潴留作用减弱，是抗排斥冲击治疗的首选药物。现在，皮质类固醇仍然在器官移植的免疫抑制治疗中占有重要的地位。虽然在临床应用它的同时具有一定的、且不可避免的毒副作用，但到目前为止，尚无任何一种免疫抑制剂可以完全代替它。

【药理学特点】

皮质类固醇主要在肝内代谢，由肾脏排泄，经胆汁及粪便的排泄极微。常用的糖皮质激素有多种剂型，其临床药理学特性及效力比较见表6-3。

【药理作用】

皮质类固醇的免疫抑制作用是通过抑制淋巴细胞的活性以及抗原递呈细胞的功能来达到其抑制同种异体免疫反应以及炎性反应的作用。其免疫学作用机制概括为：①特异性地针对巨噬细胞和T细胞的作用；②广泛的非特异性免疫抑制作用及抗炎作用。

1.阻断细胞因子基因的表达

皮质类固醇主要通过阻滞T细胞和抗原递呈细胞来源的细胞因子及细胞因子受体的基因表达而发挥其免疫抑制作用。它可以抑制最主要的抗原递呈细胞——树突状细胞的功能；还可抑制巨噬细胞吞噬处理和递呈抗原、抑制活化的巨噬细胞合成与释放IL-1、IL-6和肿瘤坏死因TNF-α，从而抑制T细胞的增殖，并通过阻碍巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的作用而影响巨噬细胞功能。

2.非特异性免疫抑制作用

主要作用有抑制趋化因子、血管扩张因子和通透促进因子等合成、释放和作用，使整个免疫系统和炎症反应被抑制。

【临床应用】

皮质类固醇的使用方案在不同的移植中心、不同种类的器官移植有所不同，并无统一用药方案。通常的诱导治疗方案采用移植术中静脉滴注甲泼尼龙（MP）500mg；术后前2天每天静脉滴注 MP 500mg；术后第 3天起改为泼尼松口服，起始为60mg，1次/d；随后每天递减10mg，递减至20mg，1次/d时进入维持治疗。目前，维持治疗剂量通常为2～3个月时12.5～15mg，1 次/d，6 个月时 10～15mg，1 次/d，1 年后 7.5～10mg，1 次/d。

急性排斥反应冲击治疗通常采用MP 250～500mg（6～8mg/kg）静滴3～5天，然后直接恢复到冲击前用量，也有中心改为口服泼尼松30mg/d，若移植肾功能稳定或改善则每周减少5mg，直至恢复到冲击前用量。

【毒副作用】

皮质类固醇的不良反应个体差异较大，可能是由不同个体间皮质类固醇受体水平和代谢方面的差异造成的。较常见的不良反应包括：容貌改变、向心性肥胖、高血压、糖尿病等，而在临床上有重要意义的不良反应有：在儿童常引起生长迟滞；老年患者易发生骨质疏松，甚至病理性骨折、骨坏死等，骨代谢异常在绝经期妇女以及同时伴发甲状旁腺功能亢进患者中尤为明显；皮质类固醇增加对细菌和真菌感染的易感性；高脂血症、高胆固醇血症与高血压共同作用可加速动脉粥样硬化。另外，还发现皮质类固醇与胃炎和十二指肠溃疡及急性胰腺炎的发生相关。停药后可因肾上腺皮质功能受到抑制而有腹痛、背痛、低热、纳差、肌肉或关节痛、恶心或呕吐、呼吸短促、疲乏无力、体重下降等症状。

二、硫唑嘌呤

硫唑嘌呤（Azathioprine，Aza）于 20世纪60年代早期由Elion合成，1963年Starzl等将Aza与皮质类固醇组合应用，使其成为肾移植术后经典免疫抑制方案直至CsA问世。

【药理作用】

Aza在肝脏迅速转化为巯嘌呤而发挥作用，其作用机制是作为嘌呤类似物，形成6-巯代次黄嘌呤核苷酸（6-TGN），整合进细胞内的DNA分子中，竞争性反馈抑制嘌呤合成酶，尤其是阻止次黄嘌呤核苷酸转变为AMP或GMP，抑制嘌呤核苷酸的生物合成，干扰DNA和RNA的合成，从而抑制淋巴细胞的活化、增殖。Aza也能抑制骨髓早幼粒细胞的增殖，使能分化成巨噬细胞的单核细胞减少。Aza对增殖快速的细胞有较强的抑制乃至杀灭作用，故主要抑制免疫过程的反应阶段。Aza对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，但它对细胞免疫抑制不及环磷酰胺强大。对效应B、T淋巴细胞敏感，对初次免疫反应呈强力抑制作用，而对再次反应几乎无任何作用。

总之，Aza的主要作用是阻滞细胞S晚期或G2早期的发展，减低细胞增殖速度。Aza抑制细胞免疫比抑制体液免疫的作用强，抑制T细胞比抑制B细胞作用强。Aza最有效的抑制作用是在抗原接触之前，抑制原发性免疫应答，而对继发性免疫反应则无抑制作用。

【临床应用】

Aza主要用于预防各种器官移植排斥反应，对已发生的急性排斥反应无治疗作用。Aza与Pred联用比单用其中一种药物为佳。因此，Aza一般与皮质类固醇（二联）和CsA（三联）等免疫抑制剂联合应用。口服：起始剂量一般为2～4mg/（kg·d），维持量为1～3mg/（kg·d），当外周血白细胞<3×109/L时应停用。别嘌醇也同为强有力的次黄嘌呤氧化酶抑制剂，其可减少6-MP的代谢。因此使用Aza的移植患者若需同时服用别嘌醇，应将Aza用量减少1/2～3/4，以防止Aza毒性作用增加。

Aza口服后半衰期仅约10分钟，但每天服药一次即可达到良好效果，24小时尿内排泄50%～60%，48小时大便内排泄约12%，约有10%以原形从尿排出。肾功能与硫唑嘌呤排出无相关性，故肾功能不全不需要调整剂量。

【毒副作用】

Aza的不良反应通常有剂量相关性。

1.白细胞减少

Aza的主要不良反应是抑制骨髓，导致白细胞减少和血小板减少，引起感染和出血；有时也可引起全骨髓抑制，出现再生障碍性贫血。根据肾移植临床观察结果，约有40%的患者不能耐受，出现白细胞下降或血清免疫球蛋白降低或并发感染等，此时需酌情减少Aza的剂量。通常以血白细胞下降幅度作为调节药物剂量的指标，例如白细胞计数从10×109/L骤降到5.0×109/L，可将Aza减至半量，当白细胞少于3.0×109/L或中性粒细胞计数少于2.0×109/L时，则必须停药。

2.肝毒性作用

据统计约有20%应用Aza的患者肝功能异常，主要表现为转氨酶和总胆红素可逆性升高。此时需酌情减量或暂时停用硫唑嘌呤，经保肝治疗，待肝功能恢复正常时，Aza可从小剂量开始服用，但应进行严密监测。当发生少见但后果严重的肝静脉阻塞性疾病时，Aza可导致不可逆的肝损伤。只有患者能够耐受，Aza方可长期使用。

另外，与其他抗增殖药物一样，Aza可引起恶心、呕吐等消化道症状和脱发。Aza还可通过抑制精母细胞分化引起少精症或无精症。由于Aza可能的致畸效应，孕妇应禁用或权衡利弊后使用。

注意：Aza与别嘌醇、奥昔嘌醇或巯嘌呤合用时可抑制Aza代谢，增加本药的疗效和毒性，为此应将Aza的剂量减少3/4，以防止Aza毒性作用增加。笔者认为在肾移植患者尽量避免与上述3药合用。

三、霉酚酸

霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）是免疫抑制剂吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF，霉酚酸酯，骁悉）与霉酚酸钠肠溶片（EC-MPS）的活性成分。MMF是MPA的吗-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。EC-MPS是一种羧基钠MPA的肠溶剂型。麦考酚钠与吗替麦考酚酯，同属于麦考酚酸（又称霉酚酸）类免疫抑制剂。两者的研发均源自1896年发现的麦考酚酸。

MPA为几种青真菌的发酵作用产物。1995年被美国FDA批准用于同种肾移植排斥反应的预防治疗。在与CsA和皮质类固醇联用时，MPA比Aza更为有效地预防排斥反应的发生。目前，MPA是Aza的首选替代药物。

【药理作用】

1.药效学

MMF进入体内后迅速转变为活性成分MPA，MPA能非竞争性可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），IMPDH是肌苷（次黄嘌呤核苷）合成鸟嘌呤核苷的限速酶，从而抑制T和B细胞中嘌呤的从头合成途径，清除一磷酸鸟苷、三磷酸鸟苷和三磷酸脱氧鸟苷，导致DNA合成受阻，使细胞停留于S期而不能分化、增殖。

MPA对活化的淋巴细胞有较高的选择性。淋巴细胞主要依赖从头合成途径生物合成嘌呤，而缺乏补救合成途径，因此，MMF对淋巴细胞具有选择性，这是优于硫唑嘌呤的特点。与CsA和西罗莫司相比，MPA对增殖的淋巴细胞的选择作用更高，不影响细胞因子的生成和抗原识别后的早期反应。

2.药动学

MMF口服平均生物利用度为静脉注射的94%。MMF口服后迅速吸收，并完全被血浆酯酶脱酯化形成活性代谢产物游离MPA，血中MMF不能测出。MPA几乎完全与血浆白蛋白结合。口服MMF后1小时，血浆MPA浓度达到峰值，半衰期为12小时。MPA主要在肝脏通过二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶代谢成葡萄糖苷酸MPAG，MPAG在药理上没有活性，但在肠肝再循环作用下，经胆汁排入肠道的MPAG可经肠黏膜上的葡萄糖醛酸酶及肠道菌丛转化为MPA而被重吸收，服MMF后的6～12小时和24小时，将再出现两个MPA继发性吸收峰，使MPA的表观半衰期延长至16小时左右。考来烯酸可使MPA的曲线下面积（AUC）减少37%，表明肠肝循环对MPA血浓度具有较重要的影响，如果患者胆汁分泌异常，应注意调整剂量。本药93%经肾脏排泄，而粪便中只有6%。

肾移植患者由于手术应激、激素使用等对胃黏膜损伤的危险因素，通常在围术期常规使用质子泵抑制剂（PPI），如泮托拉唑等抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。据文献研究表明，吗替麦考酚酯在胃内迅速代谢为MPA及吗乙酯（羟基乙基吗啉）后吸收，而去酯化水解的代谢过程依赖胃内酸性环境。PPI可通过影响H+-K+-ATP酶抑制胃壁细胞泌酸功能，造成吗替麦考酚酯代谢、吸收障碍，从而影响MMF暴露量不足，而EC-MPS由于在肠道碱性环境下释放吸收，因此不受此影响，EC-MPS独特的药代动力学特征是围术期合用质子泵抑制剂移植患者的首选方案。

【临床应用】

MMF有口服和静脉用制剂，多采用口服用药。预防排斥反应时，在移植后72小时内开始服用，肾移植患者推荐剂量为0.5～1g，每天2次（2g/d）。1g/d以下的剂量似乎不足以降低排斥反应的发生率。最高剂量为2g/d。在国内大部分移植中心，早期用MMF 0.75g每天2次，3～6个月后改为维持量0.5g每天2次。

EC-MPS（商品名 Myfortic）为肠溶片，推荐剂量为360～720mg，每天2次（每天总剂量1 440mg）。使用更为方便。

目前常规治疗为CsA+MPA+Pred或FK-506+MPA+Pred，为理想的免疫抑制方案。

麦考酚钠肠溶片和吗替麦考酚酯的等效剂量比较见表6-4。

【毒副作用】

随着MMF和EC-MPS临床广泛应用，对其毒副作用的了解也越来越全面，两者的不良反应主要在胃肠道毒性、骨髓抑制及感染的发生率增加。相对来说，由于麦考酚钠是肠溶片，故胃肠道反应较MMF为轻。

1.胃肠道毒性

常见腹痛、腹泻（大剂量或敏感人群）、腹胀、恶心、呕吐和胃肠炎等。临床症状可能持续几周后自行缓解。与食物同时服用或分次服用可能有助于减轻症状，暂时减量可迅速缓解胃肠道症状。部分患者因不能耐受而停药。还有发生消化道溃疡、出血或穿孔的报道。

2.骨髓抑制

主要表现为白细胞减少、血小板减少及贫血，发生率与Aza相近，需要进行剂量调整。全血细胞减少和粒细胞缺乏的发生率在1%以下，多见于术后1～6周。及时减量后白细胞减少可较快恢复。

3.感染

MMF可使患者发生机会性感染，组织侵袭性巨细胞病毒病和侵袭性真菌感染的发生率较Aza高。

4.肿瘤

MMF对肿瘤发生率的影响尚无一致意见。目前1～3年的资料提示，服用MMF的患者患淋巴增殖性疾病和淋巴瘤的总发生率约为1%，有高于对照组的趋势。

5.致畸作用

据文献报道有致畸和孕妇流产，因此，育龄妇女服用MMF前6周、服用期间以及停药后6周内均应采取有效的避孕措施。

6.另外最新报道

MMF治疗患者出现进行性多灶性白质脑病（PML），PML是一种罕见的进行性、脱髓鞘性中枢神经系统（CNS）疾病，常会导致死亡或严重残疾。PML由JC病毒重新激活引起。报道中发生PML的75%的移植患者最常见下列症状：轻偏瘫、情感淡漠、意识错乱、认知能力不足和共济失调。所有出现神经系统症状的移植患者均应考虑发生PML的可能，并邀请神经内科医师会诊。

四、环磷酰胺

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CPA；商品名Cytoxan，CTX）是烷化剂中研究较多的免疫抑制剂，1958年由Arnold首次合成，在实验动物上有良好的抗肿瘤效果，其后发现CTX有免疫抑制作用。与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，故应用广泛。

【药理作用】

1.药效学

CTX能完全抑制多种体液免疫和细胞免疫反应，包括初次抗体反应、再次抗体反应、迟发型变态反应、移植物排斥反应等。其中，对初次抗体反应，即抗原初次刺激时，抗体产生较慢、滴度较低、免疫抑制的作用相对较强。而再次抗体反应，即抗体再次受到同样抗原刺激时，抗体产生较快、滴度较高、免疫抑制剂的作用相对较弱。CTX还能抑制正在进行的免疫反应，可杀灭正在增殖的淋巴应答细胞，甚至导致免疫耐受现象。

CTX可杀伤B和T细胞，使循环中的小淋巴细胞数减少，还可抑制抗原或致有丝分裂素诱导的残留淋巴细胞的增殖反应，这可能与CTX损伤DNA结构有部分的关系。B细胞对CTX可能较T细胞敏感。T细胞的不同亚群对CTX的敏感性不同，T_C细胞及其前体对CTX敏感性不如T_S细胞，且恢复较迅速。CTX除杀灭增殖快速的淋巴细胞外，尚能杀灭骨髓中增殖较慢的淋巴前体细胞（lymphocyte precursor）。不过，CTX对淋巴细胞的选择作用较强，抑制骨髓的不良反应相对弱。CTX亦可明显降低NK细胞的活性。

2.药动学

CTX从胃肠道吸收，但并不完全。服药后1小时，血药浓度达到最高峰。约56%吸收后与血浆蛋白结合。若静脉给药，则作用迅速，它的生物半衰期为4～6小时。CTX本身无活性，进入体内经过羟化产生具有烷化作用的代谢产物。这种活化主要在肝微粒体中进行，现已发现一系列的毒性代谢产物，其中醛磷酰胺代谢为具有高度毒性的磷酰胺芥和丙烯醛。17%～30%的药物以原形从粪便排出。

【临床应用】

早期CTX的临床应用多采用较大剂量，常引起血小板减少、白细胞减少、出血性膀胱炎等严重并发症。后来发现，小剂量的CTX（1～2mg/kg）可安全、有效地替代Aza。目前大多数肾移植中心不常规使用CTX。主要用于某些受者对Aza治疗有禁忌，特别是有肝脏损害、过敏或Aza对骨髓抑制敏感而能耐受CTX者，则可用CTX取代Aza。CTX的口服剂量一般为2mg/（kg·d），分2次口服。配合激素大剂量应用治疗 AR，静脉注射每次200mg（4mg/kg），每天或隔天1次，共用4～5次。CTX的另一个主要用处是用于大量蛋白尿患者的治疗，CTX 200mg/3d，共用3～5次。可减轻或消除蛋白尿，但要在出现蛋白尿早期应用效果较佳。

【毒副作用】

1.胃肠道反应

无论口服或静脉注射均可引起恶心、呕吐，尤以大剂量静脉注射时更为常见。但多数并不严重，停药或减量常可改善症状。

2.造血系统

抑制骨髓为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常。

3.泌尿系统并发症

CTX的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。

4.生殖系统并发症

长期使用CTX的患者，常有精子活力减低或无精子、月经异常或停经现象。妊娠初期时口服CTX可致畸胎。

5.恶性肿瘤

与其他免疫抑制剂相似，长期给予CTX可产生继发肿瘤。

6.其他不良反应

如脱发（30%～60%），常于用药后3～4周发生，以女性多见，停药后可再生。此外，肝脏损害、黏膜溃疡、出血性结肠炎和肾小管坏死等偶可发生。

五、咪唑立宾

咪唑立宾（Mizoribine，Mzr，Bredinin，布累迪宁）是一种咪唑类核苷，早期作为抗真菌药物开发，以后发现其具有免疫抑制效应，1984年Mzr获日本厚生省批准用于肾移植术后排斥反应的预防治疗。可替代Aza并与其他免疫抑制剂构成不同的组合方案在临床移植中广泛应用。

【药理作用】

1.药效学

Mzr为抑制核酸的嘌呤合成途径的抗代谢物，具有免疫抑制活性，且几乎没有硫唑嘌呤的骨髓抑制作用和肝脏毒性。Mzr在细胞内通过腺苷激酶（AK）被磷酸化成为其活性形式5’-磷酸Mzr（Mzr-5’-P），后者是 IMPDH 和鸟苷酸合成酶（GMPs）的竞争性抑制物。由于淋巴细胞缺乏补救合成途径，因此Mzr可对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用。此外Mzr-5’-P与Aza不同，不被高分子核酸所摄取，不能被整合进入DNA或RNA。当细胞外药物浓度降低时，Mzr-5’-P可通过去磷酸化而进入细胞外。在体外Mzr可阻断受同种抗原刺激后人淋巴细胞的增殖以及T淋巴细胞表面活性分子的表达。

2.药动学

Mzr口服后迅速吸收入血，服药后1.5小时达到血浆峰值浓度，血浆半衰期2.2小时，24小时内基本被清除。85%以原形经尿液排出，仅1%经胆道排出。Mzr的清除明显受肾脏功能的影响，肾脏功能不全的患者即使服药24小时以后，血中仍有高浓度的药物存在。Mzr可通过血液透析而被清除。Mzr与现有免疫抑制剂之间无药物相互作用。

【临床应用】

Mzr有两种剂型，分别为25mg和50mg，通常采用移植当天或次日起口服用药治疗。起始剂量为2～3mg/（kg·d），每天早餐后顿服，以后逐渐减量至维持剂量1～2mg/（kg·d）。Mzr使用方案包括与其他免疫抑制剂联合应用，FK-506+Mzr+Pred三联疗法的Mzr用药方案，作为肾移植后免疫抑制治疗。咪唑立宾具有六大作用特点：①首先它是一个良好的抗代谢作用的免疫抑制剂；②与CsA/FK并用增加免疫抑制效果；③具有增强激素的作用；④具有抗病毒作用；⑤具有抗致癌作用；⑥和别嘌醇可以安全并用。

【毒副作用】

Mzr的主要不良反应是高尿酸，高尿酸血症除受药物的影响外还受原发病、饮食习惯等多种因素的影响。症状发生同使用剂量呈正相关。对血尿酸>500μmol/L，可以用小剂量别嘌醇（25～100mg/d）或秋水仙碱（50～100mg/d）。服药时出现骨髓抑制的可能性较小，如白细胞减少，偶见血小板减少、红细胞减少和血细胞比容降低等；偶见食欲减退、恶心呕吐、腹泻、软便、腹部膨满感、消化道出血等；偶见肝功能异常、肺炎等感染。

六、来氟米特

来氟米特（Leflunomide，爱诺华）为人工合成的异唑衍生物类抗炎及免疫抑制剂。

【药理作用】

1.药效学

来氟米特是一个具有抗增生活性的异唑类免疫抑制剂。通过抑制嘧啶的全程生物合成，从而直接抑制淋巴细胞和B细胞的增殖。具体的机制是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，抑制T细胞、B细胞及非免疫细胞的增殖。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物（A771726）而产生。最新研究表明，来氟米特在体外具有抵抗CMV和BKV的活性，其潜在的双重抗病毒和抗炎活性加速了来氟米特在肾移植中的应用，但尚无明确证据显示来氟米特可以彻底清除BKV。

2.药动学

来氟米特口服吸收后，转变为活性代谢物M₁，口服后6～12小时内M₁的血药浓度达峰值，口服生物利用度约80%，吸收不受高脂肪饮食影响。M₁主要分布于肝、肾和皮肤组织，脑组织分布较少，M₁血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于90%，稳态分布容积为0.13L/kg。M₁在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其t_1/2约为10天。

【临床应用】

由于来氟米特半衰期较长，应间隔24小时给药。口服：20mg/次，1次/d。最初3天给予负荷剂量40～60mg/d，之后给予维持剂量20mg/d。

【毒副作用】

1.可有畏食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠炎等胃肠道反应，其他尚有高血压、头昏、瘙痒、皮疹、消瘦、白细胞减少及可逆性脱发等不良反应。

2.孕妇及哺乳妇女禁用。

七、环孢素A

1978年Calne首先在英国剑桥大学将环孢素A（Cyclosporin A，CsA）用于临床肾移植，相对于Aza+Pred的联合方案，尸肾移植的1年存活率从50%增加到80%，5年存活率从25%增加到60%，并发症发生率明显下降。1983年美国FDA批准CsA上市，从此器官移植领域正式进入“环孢素时代”，1984年在中国器官移植临床应用。1995年采用微乳化技术的Neoral获得美国FDA批准，进一步改善了CsA的药代动力学特性和提高了临床疗效。尔后国产环孢素也相继问世，产品有新赛斯平、田可等产品。经临床应用其药效同国外同类产品比较并无明显的差别。

CsA是第一个钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），也是第一个选择性作用于T细胞的药物，并且无明显的骨髓抑制。

【作用机制】

钙调磷酸酶信号通路在调节对T细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生方面起主要作用（图6-1）。钙调磷酸酶（CN）是一个二聚体的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，由具有催化活性的A亚基和含有4个钙结合位点的结合亚基——B亚基组成。A亚基具有催化活性外，还具有自我抑制作用，其上含有钙调素的锚着位点。当与钙调素结合后，A亚基释放出自我抑制区，从而使催化位点暴露。当由APC递呈的同种抗原信号与位于T细胞表面的TCR-CD3复合体连接后，产生激活信号。此信号通过一种水溶性分子三磷酸肌醇迅速弥散通过细胞液而与位于内质网上的特异性受体IP₃R相结合，改变IP₃R的构象，从而使内质网上的钙通道打开，使储存于内质网内的钙离子迅速进入细胞质。细胞质内迅速升高的钙离子水平可通过钙离子与B亚基结合以及钙离子依赖性钙调素与A亚基的结合而活化CN的磷酸化酶活性。活化后的CN可通过直接或间接途径激活一系列T细胞活化因子。CN可使NF-AT的细胞质形式（NF-ATp）去磷酸化而向胞核内转位，从而激活一系列细胞因子的基因转录。CN还可对其他T细胞因子起活化作用，包括Jun和NF-κB，促进T细胞活化、增殖和分化。

所有上述CN依赖性过程均可通过CNI（包括Tac）而受到抑制，从而阻断T细胞的活化和增殖过程。

【药理作用】

1.药效学

主要抑制T细胞功能。CsA为中性环状多肽，在CsA进入细胞内，钙离子协同作用下与靶细胞质受体亲环蛋白（cyclophilin）结合后，形成CsA-cyclophilin复合物。此复合物可抑制Ca2+依赖性的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，阻断了细胞质调节蛋白的去磷酸化，因而抑制T细胞活化及细胞因子如IL-2的基因表达，从而调节T细胞功能，所以又被归类为钙调磷酸酶抑制剂。CsA能选择性抑制CD4+细胞合成IL-2的基因转录。但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。CsA的免疫抑制作用主要是在免疫反应的诱导期-抗原识别相与克隆增殖相，抑制T细胞功能，对B细胞的抑制作用不明显。它对巨噬细胞的抑制作用也不明显，也不直接抑制自然杀伤（NK）细胞的活性，可通过抑制γ干扰素的生成而间接抑制NK细胞的活性。

2.药动学

吸收：CsA一般采用口服给药，吸收不规则、不完全，且个体差异较大。口服后达峰时间约为1～2小时。生物利用度约为30%，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。胃肠道功能紊乱的患者中本药的吸收减少。分布：经肠道吸收的CsA广泛分布于全身各组织，尤以富含脂肪的肝、胰、肾、肾上腺、脾和淋巴结等。在血液循环中，46%～70%的CsA与血细胞成分相结合，血浆中仅有33%～47%。其中与红细胞结合占80%，与淋巴细胞结合仅占4%～9%，因此，全血药物浓度为血浆药物浓度的3倍。与血浆蛋白的结合率高达90%（主要与血浆脂蛋白结合）。CsA可透过胎盘，进入乳汁。其主要由肝脏代谢，至少有15种代谢物，部分代谢物具有免疫抑制活性。主要由胆汁（94%）排入肠道，仅有6%经肾脏排泄。CsA的血浆半衰期成人为19小时（10～27小时），而儿童仅为7小时（7～19小时）。

【临床应用】

目前CsA均采用口服给药途径，药物全日量必须分2次给予，口服初始剂量3～6mg/（kg·d），儿童由于CYP3A4代谢率强于成人且排泄迅速，因此，儿童病儿需加大CsA用量于术后第2天晚开始口服。初始用量之后再根据血药浓度进行调整用药量。一般维持2～3周后逐渐减量，维持用量3～5mg/（kg·d）。

【药物浓度监测】

由于CsA药物治疗窗相对狭窄，药物吸收、代谢变易度较大，为确保免疫抑制效果，同时避免药物过量或过度免疫抑制带来的毒副作用，应对患者定期进行血药浓度监测。CsA的血药浓度监测包括谷值浓度（C₀）和峰值浓度（C₂）测定两种。其两种监测治疗窗浓度范围参考值是不同的（表6-5）。定期监测CsA浓度对调整剂量和观察其毒性具有重要意义。

【毒副作用】

目前，由于CsA的用量已较早期大为减少，其不良反应的发生也明显减少。多数不良反应与CsA的剂量相关，减量或停用往往可使已出现的不良反应减轻或消失。

1.消化道不良反应

有畏食、恶心和呕吐等。尚可出现牙龈增生。

2.肾毒性

肾毒性是CsA最突出的毒副作用，1/3患者可出现与剂量相关的肾功能损害，可致血清肌酐增高，肾小球滤过率下降等，慢性、进行性肾中毒多于CsA治疗后1年发生。CsA的肾毒性在心脏和肝脏移植受者中也较常见。

3.肝毒性

发生率约为50%，肝脏对CsA较肾脏更为敏感，若静脉滴注CsA后可立即产生肝脏损害，与滴注速度和剂量密切相关。94%肝中毒发生在用CsA的前3个月，通常在30天以内。CsA肝毒性与用药量密切相关，有人通过药物浓度监测，发现CsA血浓度大于200ng/ml时即易发生。肝中毒临床表现为轻度氨基转氨酶升高和高胆红素血症，而非肝细胞破坏。肝毒性有自限性，通过减少剂量或停药后大多数肝功能可恢复正常。CsA本身并不导致进行性肝病，如果有进行性肝损害，应考虑其他原因，通常是病毒性肝炎。

4.内分泌系统反应

在服用CsA的少数患者中可引起血糖增高，糖耐量降低，甚至发生移植后糖尿病（PTDM），但不伴有酮症和酮尿，其中50%以上为胰岛素依赖型。CsA可直接抑制胰岛细胞的功能和胰岛素的释放，也可能与抑制肝糖原合成有关。在形态学上可有胰岛细胞胞质增多、空泡形成和凋亡。

5.高血压

也是使用CsA常见的不良反应，发生率可高达33%，高血压也与CsA引起的血管收缩效应有关，与激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。血压升高一般在轻度或中度范围内。减少剂量，高血压可改善，抗高血压药通常有效。

6.血脂代谢异常

包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。还可发生高尿酸血症和痛风性关节炎，这与CsA影响肾小球滤过以及近曲小管重吸收功能，导致血浆尿酸排泄减少，重吸收增加有关。

7.神经毒性

在肾移植患者中大约20%出现神经毒性，如震颤、手掌和足底烧灼、刺痛、麻木等异常感觉，头痛、失眠；也可出现、面红、抑郁、烦躁、精神错乱、惊厥、抽搐、嗜睡，与大剂量甲泼尼龙联合应用时更易发生，一般减量后症状即可缓解。

【药物相互作用】

已知多种药物通过抑制或诱导涉及CsA代谢酶，特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全血的CsA水平。使CsA的抑制免疫作用增强或减弱。

1.降低CsA水平的药物

包括巴比妥酸盐、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、萘夫西林、利福平、异烟肼、奥曲肽、普罗布考、奥利司他和特比萘芬等。

2.增加CsA水平的药物

包括大环内酯类抗生素（如：红霉素、阿奇霉素和克拉霉素）、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、地尔硫、维拉帕米、甲氧氯普胺、达那唑、甲泼尼龙（高剂量）、别嘌醇、胺碘酮、蛋白酶抑制剂、伊马替尼、秋水仙碱和中药五酯胶囊等。

3.其他

有些食物如柚子和葡萄汁可增加CsA的浓度。

八、他克莫司

他克莫司（Tacrolimus）又称 FK-506，商品名为普乐可复（Prograf）和赛福开（中美华东）。本药是日本大阪藤泽制药公司于1984年从筑波链霉菌的培养基中分离获得的，为一种大环内酯类抗生素。1987年，Ochiai首次报道他克莫司治疗大鼠心脏移植获得成功。1989年，Starzl首次将他克莫司用于临床肝脏移植，取得较好的效果。1994年，他莫克司被美国FDA批准用于肝移植临床，1997年被批准用于肾移植临床。1999年，我国SFDA正式批准上市。近年来，安斯泰来制药公司又研发了他克莫司缓释片和颗粒制剂。这将进一步方便临床成人和儿童移植患者服用。

【药理作用】

他克莫司具有显著的免疫抑制作用。尽管其化学结构与CsA完全不同，但细胞内作用机制却相似。

1.药效学

FK-506可与淋巴细胞内FK-506结合蛋白-12（FKBP-12）的特异性受体结合，形成具有生物活性的他克莫司-FKBP复合物，并进一步与Ca2+、钙调素和钙调磷酸酶结合，抑制磷酸酶活性，从而阻断了早期淋巴细胞基因表达必需的去磷酸化过程，进而抑制T细胞特异性的转录因子（NF-AT）的活化及白介素类（ILs）细胞因子的合成。可抑制T、B淋巴细胞的增殖反应，抑制细胞毒T细胞的产生，以及T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力，对激活淋巴细胞的各种细胞因子的转录也有抑制作用，同时可抑制IL-2、IL-7受体的表达，并可直接抑制B细胞的激活，抑制移植物抗宿主反应和迟发型超敏反应。但是一旦IL-2激活已发生，他克莫司不能影响T淋巴细胞的增殖，不能抑制T淋巴细胞的效应器功能。

2.药动学

FK-506口服吸收很快，但不完全，平均生物利用度为21%。主要吸收部位在小肠，不依赖胆汁。血液峰浓度出现在口服后0.5～3小时，平均1.5小时，半衰期12～24小时。静脉给药血浆浓度很快达到高峰，然后在24小时内缓慢下降，持续有效浓度达12小时以上。在血液中，大多数FK-506结合于红细胞，在血浆中约73%与白蛋白及酸性黏蛋白结合。3天内血浓度可达到稳定状态，达到稳态后，FK-506大部分分布到全身各实质脏器。在动物体内分布的浓度由高到低依次为肺、脾、心、肾、胰和肝脏，其浓度超过血浆浓度。FK-506的代谢主要经过肝脏的细胞色素P4503A4（CYP3A4）同工酶，通过脱甲基、羟化和共轭缀合产生10多种代谢产物，代谢产物占血液循环中药物相关物质的20%以下，大部分不具有药理活性。胃肠道CYP3A4的首次通过作用可影响约20%以内的生物利用度。FK-506经胆汁和尿排泄，主要通过胆道，在体循环清除之前已被完全代谢。由肾脏排泄的母体药物少于1%，尿中主要形式是脱甲基的代谢产物。FK-506不能通过透析清除。FK-506是一种低清除率的药物。低清除率和广泛分布的特征，提示临床剂量调整需几天的时间才能达到稳定浓度。在儿童FK-506的分布量和全身清除率高于成人。

轻度肝功能失常影响FK-506的代谢和清除。肝功能不全使药物血浆峰浓度升高，半衰期延长，生物利用度增加，易引起肾毒性。由于通过P450细胞色素系统代谢，许多药物可与FK-506发生相互作用，药物种类及作用都与CsA相似。常用药物中，咪唑、维拉帕米、甲硝唑和红霉素可提高FK-506血浓度；苯妥英钠和苯巴比妥则降低其血浓度。FK-506降低CsA的清除率，CsA的半衰期由6～15小时延长至26～74小时，如果两药同时应用可发生严重的肾毒性。

【临床应用】

与CsA相比，FK-506具有有效剂量小和对正在发生的排斥反应有效的优点。由于其亲肝特性，FK-506的临床应用是先从肝移植开始的，最初，FK-506显示出可逆转CsA治疗下的移植肝的顽固性排斥反应，随后，在预防性治疗中发现，FK-506与CsA相比具有排斥反应发生率低和程度减轻的优点。

在肾移植，FK-506也首先用于治疗顽固性排斥反应。只需将免疫抑制方案中的CsA替换为FK-506，即可挽救70%以上的移植肾。对接受FK-506挽救性治疗的患者，5年的随访表明，移植肾长期功能良好，感染发生率仅4%，淋巴组织增生性疾病的发生率为1%。

在肾移植的预防性免疫抑制治疗中，FK-506是主要的CsA的替代药物，其患者和移植肾存活率与CsA相同，并减少约1/3的急性排斥反应，减轻排斥反应的程度，相应减少对抗淋巴细胞制剂的需要。同时，类固醇激素用量减少，这是FK-506的显著优点。在儿童肾移植，FK-506的价值就在于允许撤停皮质类固醇，通过移植后早期维持较高的FK-506浓度，控制因撤停皮质类固醇导致的较高的排斥反应发生率。

FK-506有静脉和口服两种剂型，静脉制剂为5mg/ml，胶囊有0.5mg和1mg两种。静脉注射起始剂量多为0.01～0.10mg/（kg·d），24小时持续输注。应于术后6～24小时内开始使用。2～3天后可转为口服给药。口服剂量一般为静脉用量的3倍，起始用量为0.05～0.15mg/（kg·d），每天2次。空腹或饭前1小时或饭后2小时口服。由于FK-506的吸收不依赖于胆汁，由静脉用药转为口服的时间早于CsA，减少了长时间静脉用药的并发症。儿童患者初始剂量应为成人的1.5～2倍，建议可从首次最高剂量开始给药。老年人使用FK-506可以适当减少剂量。用于抢救性治疗时，在停用CsA 12小时后，即可按0.3mg/（kg·d）口服，每天 2次。

根据2009年KDIGO（kidney disease-improve global outcome）指南推荐联合用药（CNI+抗增殖药物±皮质类固醇）作为肾移植后免疫抑制维持方案（1B）。建议FK-506为一线CNI药物（2A）。建议维持CNI为基础的免疫方案，不建议撤CNI方案（2B）。

【药物浓度监测】

FK-506吸收存在明显的个体间和个体内差异，开始使用后主要根据血药浓度监测，同时参考临床上排斥反应和毒性作用情况调整剂量。肾移植术后应用FK-506血药谷浓度（C₀）治疗窗参考值范围（表6-6）。

临床观察认为Tac血浓度以全血标本检测较血浆标本准确。移植后早期（1个月）浓度维持在12～15ng/ml，一般不发生不良反应和急性排斥反应，超过20ng/ml易致毒副作用。随后的3个月内在8～11ng/ml，逐渐减至3个月后的6～8ng/ml水平并维持。术后半年时，维持于5～8ng/ml。开始治疗的前2周，每周测定血浓度3次，以后每周1次，并根据临床调整剂量。一般用药剂量在术后1年时约可逐渐减至起始剂量的50%，5年时平均可减至30%左右。

凡能抑制或诱导CYP3A4同工酶活性的药物或化合物，均可影响Tac的血药浓度。强力的抑制剂包括伏立康唑、泊沙康唑和氟康唑，而强有力的诱导药物有利福平和苯妥英。Tac可提高CsA的血浓度。在与MMF联合应用时，MMF的活性代谢产物的血浆浓度要比MMF与CsA联合应用时高两倍，因此当MMF与Tac联合应用时，应减少MMF的用量。

【毒副作用】

Tac的不良反应及发生率与CsA相似，但Tac较少引起高脂血症、高胆固醇血症和高血压，并且没有CsA所致的齿龈增生、多毛等面容改变的表现。

1.神经毒性

常见症状包括震颤、失眠、头疼、肢体感觉异常。神经毒性的发生机制据认为与抑制CN有关。大多数神经毒性都与其浓度相关，大部分不良反应在药物减量后症状可减轻和缓解。神经系统的严重并发症如昏迷、惊厥等的发生率甚低，故神经系统症状通常不影响药物使用。

2.肾毒性

肾毒性的机制和表现与CsA相似，Tac可引起肾小球和皮质小动脉痉挛，使肾血管阻力增高，肾小球及皮质血流量减少。肾血管阻力增加常伴有TAX、内皮素产生或者刺激肾内肾素分泌等病理生理变化，长期可导致肾血管病变；通过刺激TGF-β转录，分泌活跃，促进肾间质纤维增生，从而引起慢性移植物肾病的改变。

3.内分泌代谢影响

可出现高血糖和糖尿病。肾移植术后新发糖尿病18%，尽管部分患者一段时间后可停用胰岛素，但最终计算的发病率仍然达到10%。随着Tac的起始及维持治疗剂量的降低，PTDM的发生率也相应降低。

4.消化系统影响

偶发性腹泻、恶心和呕吐。少见的症状包括：便秘、消化不良、胃肠道出血，以及肝功能检查异常和黄疸等。

5.感染及肿瘤发生

增加了对病毒、细菌、真菌和原虫感染的易感性。欧洲研究报道恶性肿瘤及淋巴细胞增生发生率分别为1.0%和0.7%，而美国研究报道发病率为1.5%和2.4%。

九、西罗莫司

西罗莫司（Sirolimus，SRL）又称雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）。该物质于1969年首次在复活节岛的泥土中被分离发现，为大环内酯类抗生素。1974年，西罗莫司首次被发现具有免疫抑制活性。1988年，在动物模型中被发现具有免疫抑制作用。经过长时间的研发工作，西罗莫司口服液于1999年由美国FDA批准上市用于肾移植患者，预防器官排斥反应。2000年，西罗莫司片剂被美国FDA批准上市。2003年，西罗莫司口服液在中国上市。2008年，西罗莫司片剂在中国上市，和口服液相比，片剂的保存和服用都更为方便。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史，目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要包括西罗莫司（Sirolimus，SRL）和依维莫司（Everolimus，EVL），其他mTORi，如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。

【药理作用】

1.药效学

西罗莫司结构上与他克莫司相似，但是具有完全不同的作用机制。西罗莫司主要通过对多功能激酶哺乳动物西罗莫司作用靶蛋白（mTOR）的抑制，对共刺激通路和细胞因子依赖性的T细胞活化进行干扰。它进入细胞后与相应的免疫亲合蛋白TOR（target of rapamycin）-FKBP12结合，抑制IL-2/IL-2R结合后启动DNA合成的信号传递过程，通过抑制cyclin依赖的P33cdk2和P34cdc2激酶的活化，阻断细胞周期的G₁→S相交处，阻断T细胞增殖。由于SRL与CNI在细胞内结合的受体蛋白不同，抑制免疫细胞的时象和途径不同，合用时在体内体外均显示良好的协同作用。

与钙调磷酸酶抑制剂不同，西罗莫司抑制由IL-2介导的T细胞增殖，但并不抑制IL-2的产生。对IL-2介导的T细胞凋亡过程没有影响，因此，西罗莫司在免疫耐受诱导中也可能起重要作用。

另外，在试验中还发现西罗莫司可以抑制其他一些细胞因子的信号转导，如成纤维细胞生长因子（FGF）、粒细胞集落刺激因子、IL-11、干细胞因子（SCF）、血小板源性生长因子（PDGF）以及胰岛素样生长因子（IGF），从而抑制细胞毒性CD8+T细胞、NK细胞、LAK细胞等细胞的活性，并抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞的增生，这些细胞的增生可能与慢性排斥反应有关。有研究发现，西罗莫司在较高的药物浓度下可对抗或缓解大鼠、小鼠和猪移植模型中慢性排斥的发生。

2.药动学

西罗莫司口服后吸收迅速，给药后达峰时间为1～2小时。口服液生物利用度约为15%，片剂约为27%。平均半衰期为60小时。西罗莫司在血中与血浆蛋白相结合，其全血浓度远高于血浆浓度。多次给药后，西罗莫司谷浓度与AUC有较好的相关性，可作为药物暴露的指标。西罗莫司广泛地分布到全身组织中，因此，西罗莫司达到稳态浓度的时间较长。在临床应用时，首剂往往需给2～3倍的负荷剂量，多数患者可在24小时内达到稳态谷浓度，并且可以全天用药1次。西罗莫司主要（90%以上）经肝脏P450系统（CYP3A4酶）和P-糖蛋白所代谢，主要是以O-去甲基化、水解方式被代谢，共有10多种代谢产物，其中7种主要代谢产物，包括羟基化代谢物、去甲基化代谢物和羟基去甲基化代谢物，仍可在全血中测到。部分代谢产物在体外具有低免疫抑制活性。西罗莫司主要经粪便排出，尿中排除很少。肾功能不全无需调整剂量，但肝功能障碍时应减量。在肝功能轻到中度损伤的患者中，其维持剂量减至常规剂量的2/3；在肝功能重度损伤的患者中，其维持剂量减至常规剂量的1/2。

西罗莫司和CsA在肠道吸收和转运方面存在相互作用，并且竞争性地经CYP3A4同工酶代谢。同时服用CsA和西罗莫司，可使西罗莫司的AUC增加230%，服用CsA4小时后服用西罗莫司，AUC增加80%。西罗莫司对CsA代谢的影响较小。因此，两药联合应用时应密切监测药物浓度。同样，其他CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-gp）的强效抑制剂（如：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂（如：利福平和利福喷丁）和西罗莫司联合使用，也会明显影响西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除。CYP3A4和P-gp抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升；而CYP3A4和P-gp诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降。西柚汁可减缓CYP3A4对西罗莫司的代谢，故应避免食用。

【临床应用】

西罗莫司和CsA或Tac一样，属于基础免疫抑制剂，应用于肾移植术后患者，可以有效地防止急性排斥反应。在早期的一些试验中发现，西罗莫司应用于肾功能良好的银屑病患者，对肾功能无明显影响。同时，在器官获取和移植网络/美国器官共享网络（OPTN/UNOS）对33 249例尸体肾移植患者平均963天的随访中发现，应用西罗莫司为主免疫抑制方案其肿瘤发生率仅为0.6%，而应用CNI类药物为主免疫抑制方案则达到1.8%。因此，和环孢素A或Tac等钙调磷酸酶抑制剂相比，西罗莫司具有肾毒性低和抑制肿瘤生长的优点。

mTORi可以作为肾移植受者的初始治疗药物，也可以作为其他治疗方案的转换药物。按照转换时间可将转换治疗分为早期转换（术后2～6个月）和晚期转换（术后6个月以后）；按照转换原因分为主动转换（pre-emptive/proactive）和被动转换（reactive）。主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、肿瘤、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病受者、肿瘤高危受者，对于免疫高危受者，应联合使用CNI类药物。转换适合时机为切口愈合后、GFR>40ml/min。被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。

目前，国内外SRL在器官移植术后的应用包括以下两种方式：在器官移植术后立即或术后1个月后使用，即为初始治疗；在稳定期的受者中替换其他免疫抑制剂，包括在肿瘤受者移植术后或CNI毒性等因素中，转换为SRL谓之转换治疗。

随着对移植患者和移植物长期存活的不断关注，西罗莫司的转换治疗方案被越来越多地在临床上被采用。根据国内外临床应用经验，国内专家在西罗莫司转换治疗方面经多次讨论达成共识，转换为西罗莫司的指征为：①CNI引起的肾功能损害。②肾功能正常，但已经出现移植肾病理改变。③移植后肿瘤或存在肿瘤高危因素。④CNI相关的其他不良反应，肝功能损害，容貌改变，如多毛、齿龈增生等，神经毒性，移植后糖尿病或糖耐量异常，溶血性尿毒症综合征（HUS）。⑤其他：扩大标准的供肾，DGF恢复后，丙肝病毒（HCV）和多瘤病毒感染（如 BKV等）。而经过近年来的临床实践和多次系列讨论，对于在肾功能良好的患者，在术后3～6个月开始计划性转换为无CNI或低CNI的方案，以期更有利于移植肾以及患者长期存活，也已经成为专家共识。患者转换前推荐进行肾活检，有利于对比转换前后肾脏的病理改变。

具体的转换时间应根据不同的患者具体情况处理：①CNI引起的肾功能损害，建议在肾功能只有轻中度减退时[血清肌酐<2.5mg/dl（220μmol/L）或 GFR>40ml/min，肌酐值 2 次以上较基线上升≥20%，尿蛋白<500～800mg/24h]进行转换；②肾功能正常，但已经出现移植肾病理改变，其转换时机应选择在移植术后>3个月，肌酐值，2次以上较基线上升≥20%时；③移植后肿瘤或存在肿瘤高危因素适宜早期转换；④出现CNI相关的其他不良反应适宜早期转换；⑤扩大标准的供肾、DGF恢复后和病毒感染（HCV和BKV等）也适宜早期转换。

不适合转换的情况包括：①转换治疗之前3个月内发生过急性排斥反应；②移植肾功能已经发生慢性损害的患者（表现为eGFR<30ml/min，尿蛋白>800mg/24h）；③出现移植术后肾小球疾病复发（如，IgA肾病、FSGS、MPGN）；④存在明显的高脂血症（甘油三酯≥4.6mmol/L，总胆固醇≥7.8mmol/L）；⑤存在较重的骨髓抑制（白细胞总数≤3 000/mm3，血小板计数≤75 000/mm3）。

同时应根据不同原因决定转换方法，目前常用的转换方法有3种：

（1）减量使用CNI：

在原有CNI+MPA+Pred三联方案中减少CNI的用量，加用SRL，构成低剂量的四联方案。此方案需要适当减少抗增殖药物的剂量，以免增加感染的风险。

（2）替代MPA：

将原有CNI+MPA+Pred三联方案中的MPA撤除，换为SRL。

（3）替代CNl：

在原有 CNI+SRL+Pred三联方案中撤除CNI后，SRL单独与皮质类固醇两联应用或者加用MMF构成三联方案。

上述转换治疗方案，如西罗莫司+低剂量CNI+激素或西罗莫司+激素，西罗莫司+MPA+激素。应根据转换原因、是否存在抗体介导的排斥反应以及受者的免疫状态而定。转换过程中应注意排斥反应及免疫抑制过度的发生。由于西罗莫司和MPA联合应用时MPA血药浓度会增加，因此，MPA应适当减量。

避免用于因局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）、膜性增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN）等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者。

【药物浓度监测】

西罗莫司吸收存在个体间和个体内的差异，主要根据血药谷浓度监测，同时参考临床上排斥反应和毒副作用情况调整剂量。

大多数患者不需常规监测血药浓度，但儿童患者、肝功能不良者、同时使用CYP3A4诱导剂或抑制剂者以及CsA需大幅减量或停药者等，需要监测血药浓度。低浓度的SRL可以改善肾功能，且不良反应发生率无明显增加，SRL早期转换组（4～10μg/L），在转换1年后的血肌酐和GFR都有显著性改善，该浓度范围与2010年的Smart研究的浓度维持范围相似（5～10μg/L），且临床获益相同。在我国人群中，相对于CNI组，SRL组（移植后1年内SRL浓度谷值维持在6～9μg/L，1年后调整为4～7μg/L），血肌酐水平在转换后1、6、12、24个月都明显低于转换前，且急性排斥反应发生率无增加，血脂水平上升但较易控制，其他不良反应发生率未见明显增加。

所有影响CYP3A4同工酶的药物都可能影响西罗莫司的代谢。常见的升高西罗莫司浓度的药物包括：钙通道阻滞剂（尼卡地平、硫氮酮、维拉帕米等）、抗真菌药物（氟康唑伊曲康唑和伏立康唑等）、大环内酯类抗生素、胃肠动力药等；常见的降低RAPA浓度的药物包括：抗惊厥药（卡马西品、苯巴比妥、苯妥英钠）、抗生素（利福平、利福喷丁）等。

【毒副作用】

不同于CsA和Tac，西罗莫司的肾毒性较低，很少引起高血压、高血糖、神经毒性或多毛和牙龈增生。

西罗莫司可引起高脂血症，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。目前作用机制尚不明确。但临床试验发现，在移植后1年时，尽管胆固醇和甘油三酯升高，但患者心血管并发症的发生率并未增加。如患者出现轻度的血脂升高，可建议其进行饮食控制和锻炼。高胆固醇血症患者可使用他汀类药物治疗，高甘油三酯患者可使用贝特类药物治疗。移植前即有明显高脂血症的患者不宜接受西罗莫司治疗。

有报道使用西罗莫司后，可引起贫血、白细胞减少或血小板减少，多在用药后1个月内发生，且与剂量相关，当西罗莫司谷浓度超过15ng/ml时容易发生。多为轻度，一般均可自行恢复，如果减量，多在2周内完全恢复。血小板降至75×109/L时应减量，少于50×109/L时应停药。发生骨髓抑制时，还可根据具体情况应用粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素和IL-11治疗。

在一些使用西罗莫司的患者中出现新发的蛋白尿或原有蛋白尿增加的情况。具体机制尚不明确。可能是由于肾小管蛋白重吸收减少或CNI类药物撤除造成肾小球内压增加，引起肾小球高滤过导致的。研究发现，使用西罗莫司治疗前，患者蛋白尿水平较高或肾功能较差者，转换后易出现蛋白尿增加，且治疗效果不佳。因此，蛋白尿>500～800mg/d的患者，不建议使用西罗莫司治疗。治疗前有蛋白尿的患者或治疗后出现蛋白尿的患者，均可使用ACEI或ARB类药物预防或治疗。

间质性肺炎：mTORi可能会引发间质性肺炎，发生率高达9.8%（发病程度不同）。临床表现为活动后呼吸困难、干咳，继而出现乏力、发热，偶有咳血。影像学可见明显改变。诊断mTORi相关肺炎需排除耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），以及CMV、细菌、真菌、结核杆菌等引起的肺部感染。发生mTORi相关肺炎的危险因素有：①mTORi浓度谷值>12μg/L；②较明显的移植肾功能不全；③转换时间较晚；④老年受者；⑤转换初期采用负荷剂量。有研究认为，发生SRL相关肺炎者在转换成EVL后，肺炎能够消失。

总之，首先，最常见的不良反应为高脂血症，其机制尚不清，现已证明SRL浓度谷值与血总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平显著相关；其次，SRL与蛋白尿的发生密切相关，合并糖尿病的受者较易在转换后出现蛋白尿；再次，可能会引发与SRL相关性间质性肺炎。此外，还可引起骨髓抑制、伤口愈合延迟和口腔溃疡等。

十、依维莫司

依维莫司（Everolimus，EVL，商品名：卓定康）是西罗莫司衍生物，与西罗莫司相似。

【药理作用】

通过与细胞中的FK结合蛋白（FKBP）结合，抑制T淋巴细胞增殖以及抑制细胞因子的信息转导而发挥免疫抑制作用。与CsA以及Tac之间有协同作用。亦可抑制血管内皮细胞增殖。

口服依维莫司后血药浓度达峰时间为1～2小时。血浆蛋白结合率约为74%。主要在肝脏经CYP代谢，部分在胃肠道代谢；大部分代谢产物经粪便排出，少量经尿液排出。

【临床应用】

用于预防肝移植、肾移植和心移植术后患者移植物排斥反应发作。涂依维莫司的洗脱支架用于减少冠状动脉支架置入术后再狭窄的发生。依维莫司在我国于2015年上市，主要用于治疗晚期肾癌，推荐剂量为5mg/d，每天1次。制剂2.5mg/片。而应用于器官移植的制剂为0.25mg/片，2020年我国可能会增加其肾移植适应证。其用法和用量：成人口服0.75mg/d，分2次服，移植术后尽早服用。

【毒副作用】

主要常见不良反应包括白细胞减少、血小板减少及贫血等。偶见溶血现象。其他常见不良反应有高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、囊性淋巴管瘤、静脉血栓形成以及胃肠道不适。亦可发生肺炎、肝炎、黄疸、肾小管坏死、肾盂肾炎等。常见痤疮及水肿；偶见皮疹及肌痛。

注意：①有肝损伤患者本药清除率明显降低。对于轻度至中度肝损伤患者，用药剂量应减少50%。②使用依维莫司时应进行血药浓度监测。③依维莫司可减弱疫苗的效能，应避免使用减毒活疫苗。

【药物相互作用】

（1）维拉帕米、CsA通过抑制P-糖蛋白（P-gp）的转运外排，可增加依维莫司口服生物利用度。

（2）抑制肝药酶CYP3A4的药物，如氟康唑、咪康唑、红霉素、克拉霉素、地西泮、维拉帕米等可增加依维莫司血药浓度。

（3）诱导肝药酶CYP3A4的苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福喷丁、卡马西平可增加依维莫司清除率，可使依维莫司血药浓度降低。

制剂规格：每片 0.25mg；0.5mg；0.75mg。

十一、雷公藤多苷

雷公藤系卫矛科木质藤本植物，分布于我国长江流域以南及西南地区山地林内阴湿处，药源广泛。现初步研究雷公藤化学成分主要有生物碱、卫矛醇、二萜内酯和三萜醇四类，国内已从雷公藤中分离出30余种成分。雷公藤总苷（通常以T_Ⅱ表示），与雷公藤相比，药效好，毒副作用小，在临床上更受青睐，已成为市售成品药。对T_Ⅱ组成成分的研究显示：T_Ⅱ经柱层析可分离出8个组分：T1～T8，其中2～4组分具有抗炎与免疫抑制作用、T_Ⅱ1具有抗炎作用，T_Ⅱ5只有免疫抑制作用。全部八个组分都有抗生精作用。

【药理作用】

目前，对雷公藤总苷的免疫抑制作用研究较为深入，归纳起来，表现在细胞免疫、体液免疫及整体器官移植免疫等几个方面。

1.T_Ⅱ能抑制IL-2的分泌，另一重要途径可能是抑制T淋巴细胞增殖早期IL-2受体的表达。在体外实验中，T_Ⅱ能显著抑制T淋巴细胞的转化率，与常用的硫唑嘌呤、地塞米松及氢化可的松相比，T_Ⅱ的抑制作用最强。T_Ⅱ还可以明显抑制E-玫瑰花环的形成。在临床服药1周后发现患者的T亚群CD4减少而CD8细胞增高，CD4/CD8比值下降。

2.体液免疫　用小鼠初次注射抗原后做溶血实验时，证实能抑制IgM，及IgG抗体。T_Ⅱ可作用于早期未分化的免疫球蛋白，抑制抗体生成。

3.在器官移植中应用T_Ⅱ可延长小鼠心脏移植心脏存活时间，T_Ⅱ在T细胞增殖过程中使T细胞在G₀/G₁期比例增多而S期比例下降，说明T_Ⅱ将T细胞增殖阻断在G₀/G₁期。

【临床应用】

雷公藤总苷T_Ⅱ常与CsA，激素三联疗法，替代硫唑嘌呤，也可在其他免疫疗法的基础上辅助用T_Ⅱ治疗肾移植后蛋白尿，作为序贯治疗的维持用药。40～60mg/d，分3次口服。目前国内有多家药厂生产剂量也有所不同。

【毒副作用】

1.消化道反应

约有20%的患者服药后出现胃肠不适、疼痛、食管烧灼感、食欲减退等，但大多可以耐受。

2.骨髓抑制

约6%的患者出现白细胞减少和1%的患者发生血小板减少，程度均较轻，一般无需停药。

3.其他

有肝毒性和性腺功能抑制，女性患者出现月经紊乱，男性患者可出现精子活动力降低，数量减少，甚至消失。

十二、百令胶囊

冬虫夏草[cordyceps sinensis（berk）sacc]系麦角菌科虫草真菌，是冬虫夏草子座及其寄生蝙蝠科昆虫虫草蝙蝠蛾幼虫尸体的复合物，产于四川、青海、西藏、云南及贵州等地。亦名冬虫草或虫草。含10余种氨基酸及微量元素，是一种具有补肺益肾等多种药理作用的强壮滋补药。近年来通过人工分离培养，获得纯培养的冬虫夏草菌中华束丝孢，是一个新种。经生物工程方法精制成发酵虫草菌粉制剂（百令胶囊），其化学成分及药理作用与天然虫草相似。国内公司生产的成分为发酵虫草菌粉。

【药理作用】

冬虫夏草对抗体形成细胞有抑制作用，对早期形成的IgM抗体可能有抑制作用，而对后期产生的IgG抗体不产生抑制作用。能显著抑制小鼠脾淋巴细胞转化功能和外周血白细胞吞噬功能，其抑制强度与剂量成正相关。对DNCB所致小鼠迟发性超敏反应有抑制作用。冬虫夏草粗品、醇提取物和水提物均能明显抑制小鼠脾细胞对刀豆蛋白、细菌脂多糖的增殖反应，明显减少小鼠特异性抗体分泌细胞数，减低同种异体抗原诱导的迟发性超敏反应及混合淋巴细胞反应，延长同种异体移植皮片的存活时间，增加小鼠脾脏CD8+的细胞数。冬虫夏草对小鼠免疫功能的抑制作用可能在于选择性的增强，抑制细胞亚群而发挥其对免疫应答的反馈调节作用，使百令胶囊具有双向免疫调节作用。冬虫夏草提取液可促进肾小管上皮细胞的增生，对逆转CsA引起的细胞周期损害和细胞增殖抑制有一定的作用。

【临床应用】

百令胶囊在肾移植中，不作为主要的免疫抑制药物，而是在其他免疫抑制药物的基础上作为辅助用药。每天2次，每次2.0g或每天3次，每次1.2g。临床结果提示加用百令胶囊后，肝功能损害及骨髓抑制发生率明显下降。百令胶囊尚能增强CsA免疫抑制效果，从而可减轻蛋白尿，并能减轻CsA所引起的毒副作用。人/肾近期和远期存活率都有所提高。

【毒副作用】

常用量2.0～4.0g/d。迄今未见明显毒副作用。传统认为冬虫夏草孕妇不宜服用，因《本草纲目拾遗》有：“本品中若取草服之，能绝孕无子”的记载，尚有待验证。

十三、生物免疫抑制剂

生物免疫抑制剂主要是各种特异性抗体制剂，也称为抗淋巴细胞抗体。按其功能不同分为两类：一类是针对不同抗原决定簇的多种混合抗体，系采用人淋巴细胞或胸腺细胞免疫马、羊、兔和猪等动物后，经提取、分离和纯化而制成的生物制品。最初采用的是抗淋巴细胞血清（ALS），以后为了尽量减少血清病的发生概率而在临床上采用纯度更高的γ球蛋白成分，因此，ALS早已停止临床应用。目前常用的3种多克隆和1种单克隆T细胞抗体包括：从兔血清中制备的兔抗人胸腺细胞球蛋白（Thymoglobuline，即复宁）、马抗人胸腺细胞球蛋白（ATGAM）和我国武汉生产的抗人T细胞猪免疫球蛋白（ALG）和单克隆抗T细胞抗体（CD3）。

1963年Woodruff和Anderson首次报道，采用由纯化的人淋巴细胞制备而成的异源性抗血清可延长小鼠皮肤移植物的存活时间。1965年Starzl将其首先用于临床尸肾移植。从20世纪70年代起直到现在，ATG、ALG在临床移植的免疫抑制诱导治疗以及在对急性排斥的逆转治疗中被广泛应用。近年来，随着基因工程技术的日趋成熟，一种嵌合型/人源化单克隆抗体面世，为临床免疫抑制治疗提供了新的选择。但是，目前在美国和我国器官移植抗体诱导和抗排斥治疗中多克隆抗体仍占主导地位。抗淋巴细胞多克隆抗体与OKT₃的比较见表6-7。

（一）兔抗人胸腺细胞球蛋白

【药理作用】

兔抗人胸腺细胞球蛋白（rabbit anti-human thmocyte globulin，Thymolobuline，即复宁）是一种作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂。它可识别器官排斥反应时出现的多种T细胞表面活性物质如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、HLADR和HLA-Ⅰ类分子等，具有抗体特异性。其主要作用机制是通过下面两条途径产生作用清除循环T细胞：①通过补体协助的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用；②通过由存在于脾、肝、肺等淋巴网状系统中的网状内皮细胞依赖性的吞噬作用将T细胞消化（调理作用）。除与循环T细胞结合外，多克隆抗体还可与胸腺内和移植物内的T细胞产生黏附，从而发挥清除作用。因此，属于T细胞清除性抗体。当抗体治疗结束后，循环中的T细胞数目逐渐回升，但T细胞的增殖过程仍处于持续抑制状态。特别是对发生排斥反应起重要作用的可长期存活的再循环T细胞，其增殖十分缓慢。

【药物代谢】

肾移植患者首次应用即复宁1.0～1.5mg/（kg·d）后，血清兔IgG水平可达10～40μg/ml。在大约2～3天清除半衰期后，逐渐降低。IgG水平在治疗11天时，逐渐增高至20～170μg/ml。停药后逐渐降低。然而，在2个月内，80%的患者可测出残存兔IgG。

在采用即复宁的患者中，早在使用后的第1天就可获得总T淋巴细胞降低（与基数相比，可达50%以上衰减），且可持续全疗程和疗程结束以后。一般有40%的患者在3个月时，淋巴细胞计数恢复到50%以上。

监测淋巴细胞亚群（CD2、CD3、CD4、CD8、CD14、CD19 和CD25）可验证即复宁对多种T细胞的特异性。在治疗开始的2周，除B淋巴细胞外，所有亚群和单核细胞的绝对计数均明显降低（CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD56 和 CD57 在 85%以上）。

治疗开始时，单核细胞的衰竭并不显著。B淋巴细胞几乎不受影响。在治疗2个月内，绝大多数亚群可回升至原数值的50%以上。CD4+/CD8+的比例倒置，对CD4+细胞的抑制持续时间较长，约为6个月。

【临床应用】

1.肾移植患者诱导治疗应用。

2.预防和治疗肾移植排斥反应。

3.用于治疗耐皮质类固醇的急性难治性排斥反应。

对于既往使用同类制剂发生严重的全身性过敏反应或存在严重感染者禁用。

【用法与用量】

根据不同的适应证选择剂量，建议参考剂量为：

1.肾移植诱导治疗用法

即复宁1.0～1.5mg/（kg·d）加入生理盐水250ml中静滴，推荐首剂在移植肾开放血流前应用。连续应用5～7天。

2.移植肾AR治疗用法

即复宁1.5～2.0mg/（kg·d）加入生理盐水250ml中静滴，宜在2～3小时内滴完，连续应用5～7天。用药前静脉推注地塞米松5mg或MP 40mg，以减少寒战、发热等不良反应。

由于即复宁剂型包装每瓶5ml内含25mg兔抗人胸腺细胞球蛋白，根据国人的体重范围大都在60kg左右，因此，临床上通常用量为50～75mg/d。

【毒副作用】

不良反应主要包括：细胞因子释放综合征、过敏反应、血小板减少症、机会性感染（包括CMV感染）和淋巴细胞增生性疾病。

常见的包括发热（51%）、血小板减少（30%）、皮疹（27%）、寒战（16%）、白细胞减少（14%）、全身感染（13%）。其他还包括：血尿、关节肌肉疼痛、恶心呕吐、腹泻以及血清病样综合征等。

（二）兔抗人T-细胞系淋巴母细胞免疫球蛋白

【药理作用】

兔抗人T-细胞系淋巴母细胞免疫球蛋白（ATG-Fresenius）是一种作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂。与即复宁作用机制相同。

【临床应用】

适应证与禁忌证与即复宁临床应用相同。

【用法与用量】

根据不同的适应证选择剂量，建议参考剂量为：

1.肾移植诱导治疗用法

大剂量方案：ATG 8.0mg/（kg·d）加入生理盐水250～500ml中静滴，推荐首剂在移植肾开放血流前应用。连续应用3天。常规剂量：1.5～2.0mg/（kg·d）连续应用5～7天。

2.移植肾AR治疗用法

ATG 1.5～2.0mg/（kg·d）加入生理盐水250ml中静滴，宜在2～3小时内滴完，连续应用5～7天。用药前静脉推注地塞米松5mg或MP 80mg，以减少寒战、发热等不良反应。

由于ATG剂型包装每瓶5ml内含100mg兔抗人T-细胞系淋巴母细胞免疫球蛋白，根据国人的体重范围大都在60kg左右，因此，临床上通常用药量为100mg/d。

【毒副作用】

不良反应主要为寒战、发热、低血压、心动过速、呼吸困难和呕吐等细胞因子释放综合征。过敏反应和血小板减少症。过度免疫抑制可导致感染或诱发肿瘤，可增加淋巴细胞增生症（淋巴瘤）发生的风险。

（三）抗人T-细胞猪免疫球蛋白

【药理作用】

抗人T-细胞猪免疫球蛋白（ATG-P）是一种作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂。与即复宁和ATG作用机制基本相同。

【临床应用】

适应证和禁忌证与r-ATG及ATG-F临床应用相同。

【用法与用量】

根据不同的适应证选择剂量，建议参考剂量为：

1.肾移植诱导治疗用法

ATG-P 500mg/d加入生理盐水250～500ml中静滴，推荐首剂在移植肾开放血流前应用。连续应用7～10天。

2.移植肾AR治疗用法

ATG-P 500mg/d加入生理盐水250ml中静滴，宜在2～3小时内滴完，连续应用5～7天。用药前静脉推注地塞米松5mg或MP 40mg，以减少寒战、发热等不良反应。

由于ATG-P剂型包装每瓶5ml内含250mg抗人T-细胞猪免疫球蛋白，根据国人的体重范围大都在60kg左右，因此，临床上通常用药量为250～500mg/d。

【毒副作用】

①静脉滴注可见高热、寒战，有时伴有关节痛、低血压、心率增快和呼吸困难等。②注射局部疼痛及末梢血栓性静脉炎。③可致过敏反应。④ATG-P治疗可使机体免疫监视功能减低，可能诱发肿瘤。

（四）单克隆抗T细胞抗体

单克隆抗体（Mab）是由杂交瘤细胞所产生的只针对某一特定的抗原决定簇的抗体。MAb具有纯度极高、性质均一、特异性高的特点，避免了多克隆抗体各批次之间效价不一的缺点。

1979年Kung和Goldstein等首次成功制备出用于鉴别T细胞亚群的抗T细胞MAb，1981年Cosimi等首先将抗CD3+T细胞的MAb用于肾移植临床。1986年，获得美国FDA批准在临床移植中正式应用，是除近期上市的抗IL-2R MAb以外唯一一个商品化的抗T细胞MAb，其在免疫抑制的历史和现实临床使用中均占有重要的地位。主要用于诱导和急性排斥反应的治疗，特别是用于重度激素抵抗性排斥反应的治疗。

【药理作用】

单克隆抗 T细胞抗体（monoclonal anti-T-cell antibody，OKT3）是鼠抗人T细胞单克隆抗体，为IgG2a免疫球蛋白。它与TCR/CD3复合物中的一个20kd亚单位特异性结合，使CD3失活、T细胞被吞噬，导致T细胞失去作用，从而阻断TCR/CD3复合物与外来抗原的识别以及信号转导过程。在1小时内，它们被调理促进T细胞发生凋亡，并从血液循环进入单核-吞噬细胞系统。OKT3也可阻断杀伤性T细胞功能，而杀伤性T细胞在AR中起重要作用。其免疫抑制机制概括为：①通过与TCR/CD3复合物结合，封闭其抗原结合位点，阻止T细胞接受或传递抗原刺激信号。②与TCR/CD3结合，促使其被吞饮或脱落进入血液循环，造成T细胞表面抗原成分改变，形成免疫无反应性T细胞。临床上连续使用OKT3 3～5天后，循环中CD3+细胞可完全消失，但循环中及移植物中CD3-/CD4+和CD3-/CD8+细胞亚群逐渐增多。停药24～48小时后，CD3+细胞迅速回升。③与循环中非特异性活性T细胞结合，通过调理作用使之被单核-吞噬细胞系统吞噬清除，并在移植物外释放细胞因子。临床可见，在静脉注射OKT3后数分钟内CD3+细胞数目迅速减少，1小时可完全消失。此后，CD4+、CD8+以及 CD11+细胞数目也大量减少。此机制可能与临床“首剂反应”的发生有关。

【药物代谢】

OKT3静注后30分钟，血药浓度快速上升，很快达到峰值浓度。在用药后6小时，由于游离的OKT3与循环中以及储存于淋巴组织中的CD3+T细胞迅速结合，血药浓度较峰值下降20%～40%。OKT3应用3～4天后，血药谷浓度通常维持在250～1 500ng/ml。治疗2周后抗鼠抗体（HAMA）产生可中和OKT3，从而影响OKT3的效果。故近期停药后如AR再次发生，不宜重复使用OKT3治疗。

【临床应用】

OKT3临床使用的主要适应证为治疗难治性急性排斥反应，其他适应证还包括：①作为抗急性排斥反应的初始治疗；②用于术后预防排斥反应的诱导治疗，尤其是术后早期肾功能延迟恢复者；③选择性用于治疗在多克隆抗体治疗期间产生抗马/抗兔抗体患者的急性排斥反应。

抗急性排斥治疗及诱导治疗剂量均为5mg/d，儿童且体重<30kg者，用量2.5mg/d，稀释后经外周静脉输注。抗排斥治疗疗程为7～14天，待排斥反应逆转后停药。抗排斥治疗期间CsA应减量或停用，以避免因CsA蓄积而引起CsA肾中毒以及由于OKT3治疗而伴发的“细胞因子释放综合征”导致急性肾小管坏死。此外，还可避免或减少因过度免疫抑制而引起感染的可能性。通常在结束治疗前3～5天逐渐将CsA加至冲击前用量，以保证在停药后有足够的免疫抑制强度，减少复发性排斥的发生概率。诱导治疗疗程通常10～14天，停药前3～5天加用CsA。

【用法与用量】

OKT3 5mg+NS 100ml，静滴（30～60min），每天 1 次，连续10～14天。在静脉滴注OKT3前同时给予地塞米松5～10mg静推，以减轻不良反应。

【毒副作用】

最主要的毒副作用为“细胞因子释放综合征”。由于其多发生于首剂或最初1～3次用药后，又被称为“首剂反应”。其通常于首剂用药后40～60分钟内发生，表现为寒战、高热（可≥40℃）、肌肉关节疼痛、胸闷、喘鸣、腹泻，偶有急性肾小管坏死或血栓形成。若患者发生DGF，同时伴有明显的水钠潴留者，可能引发急性肺水肿，甚至引起猝死。因此，在使用OKT3前应摄胸片，监测体重及水钠潴留程度。若有水钠潴留，体重增加>3%可先行血液透析进行超滤，以去除潴留液体，减少肺水肿发生的危险性。“首剂反应”的发生机制主要是OKT3导致活化T细胞裂解破坏，引起细胞因子，如 IL-2、IL-3、TNF和γ-INF等大量释放，导致全身尤其是肺血管扩张，毛细血管通透性增加，平滑肌收缩等改变，从而产生上述症状和体征。临床上常用的对抗或减轻“首剂反应”的方案是在使用OKT3前30～60分钟内，静脉注射甲泼尼龙40～80mg。使用OKT3后也可能会发生无菌性脑膜炎，临床表现为感觉迟钝、项背强直和头痛等症状。OKT3与其他免疫抑制剂联合应用可引起过度免疫抑制，引起对感染，尤其是CMV感染的易感性增加。

（五）抗IL-2R单克隆抗体（抗IL-2R MAb）

白细胞介素-2（IL-2）的诱导生成继而对T细胞的活化，是同种异体移植物急性排斥反应的一个重要机制。由于IL-2R只在活化的T淋巴细胞上表达，促使人们研究针对第三信号的主要受体——IL-2R的单克隆抗体治疗方法。巴利昔单抗是嵌合的或人源化的单克隆IgG抗体，靶向活化T淋巴细胞表面的CD25，即IL-2受体的α链。两者均于2000年被美国FDA批准用于肾移植急性排斥反应的预防治疗。巴利昔单抗（Basiliximab，Simulect®，舒莱®）由诺华制药公司生产。而达利珠单抗（赛尼哌）为罗氏制药公司生产，现已停产。

【药理作用】

IL-2R Mab的主要机制是高亲和力特异性地作用于IL-2R的α链，从而竞争性封闭抑制IL-2R，阻断IL-2/IL-2R依赖的T细胞增殖过程。此外，与其免疫抑制作用相关的其他机制还包括：下调IL-2R的表达水平、促使受到抗IL-2R MAb作用的IL-2R从T细胞表面脱落以及改变淋巴细胞再循环等。抗IL-2R MAb不影响循环淋巴细胞的总数。因此，IL-2R Mab仅用于诱导治疗，无抗排斥治疗作用。

【临床应用】

巴利昔单抗临床使用推荐方案为20mg/次，移植术前2小时静脉注射，以及移植后第4天各1次。巴利昔单抗作为免疫诱导治疗（induction therapy）的应用，在2009年美国AJT（KDIGO）和欧洲EAU肾移植指南中，巴利昔单抗均列为A级推荐。其理由为IL-2R抗体用于预防排斥反应是有效的和安全的，可有效降低急性排斥反应发生率，可降低CNI和激素治疗剂量，因此，对肾移植受者预后是有益的。

【毒副作用】

在静脉注射IL-2R MAb期间及以后，罕见过敏反应、皮疹、支气管痉挛、肺水肿和毛细血管漏出综合征，此外也有疑似细胞因子释放综合征的个别报道以及增加微循环血栓形成，有肾功能延迟恢复（DGF）的可能性。

（六）阿仑单抗

阿仑单抗（Alemtuzumab，Campath-1H）是一种人源化的抗CD52单克隆抗体。它已被用于治疗难治性慢性B淋巴细胞性白血病，目前已作为肾移植中的诱导剂而接受研究。CD52广泛在人类除分化终末期以外的所有淋巴细胞中表达，CD52还在红细胞、单核细胞、树突状细胞、NK细胞以及巨噬细胞中表达。动物实验和临床研究均显示：阿仑单抗可去除受者体内的T淋巴细胞、B淋巴细胞和树突状细胞（DC），从而抑制体内排斥反应的发生和骨髓移植后GVHD的发生和降低其严重程度，是器官移植临床具有潜在应用前景的强力淋巴细胞清除剂。

应用阿仑单抗后淋巴细胞减至极少。研究数据表明，阿仑单抗应与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，因为后者可抑制阿仑单抗治疗后持续存在的记忆性T细胞。对阿仑单抗诱导继以他克莫司单药治疗而避免使用皮质类固醇的研究，已取得了令人鼓舞的结果。

阿仑单抗的不良反应包括首剂反应、白细胞减少症、贫血、自身免疫反应和罕见的重度凝血性疾病，而机会性感染的发生率似乎没有明显增加。

（七）利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituximab，Rituxan，美罗华）是一种嵌合性的抗CD20单克隆抗体，最初被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。该抗体直接对抗B淋巴细胞上的CD20抗原。动物实验及人体试验均显示：经静脉使用可迅速、持久地清除循环和组织中的B淋巴细胞，清除持续时间可长达6个月。

【药理作用】

美罗华用于治疗B细胞淋巴瘤。本品和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞表面的CD20抗原有专一和很强的结合力，通过补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用介导从而破坏肿瘤细胞。

【临床应用】

在肾移植领域，利妥昔单抗在ABO血型不合肾移植的重度T细胞介导的排斥反应和体液性排斥反应的治疗以及脱敏治疗（常与血浆置换和静脉输注免疫球蛋白联合应用）中，取得了令人鼓舞的结果。此外，在造血干细胞移植前用美罗华清除B细胞肿瘤已经取得一定结果。

【用法和用量】

血液科推荐剂量为365mg/m2，用生理盐水稀释到1mg/ml后摇匀静脉缓慢滴注，每周1次。每4～8次为1疗程。而在肾移植患者中应用剂量要小，通常为每200～500mg/次，必要时在4周后可重复应用。由于部分患者对本品过敏，所以必须在给药30～60分钟前给予地塞米松5～10mg。滴注开始时应当缓慢，并密切观察。

【毒副作用】

（1）本品常有不同程度的过敏反应，如发热、寒战、发抖，主要发生于首次滴注后30～120分钟内，一般在以后注射时减轻，但仍可有轻度的发热。皮疹比较少见。绝大多数患者均可耐受。

（2）美罗华有明显的造血系统和肝肾功能毒性。主要的不良反应为：①全身反应，发热49%，寒战32%，衰弱16%，头痛14%，腹痛6%，咽痒6%；②心血管系统，低血压10%；③消化系统，恶心18%，呕吐7%；④血液系统，白细胞减少11%，血小板减少8%，中性粒细胞减少7%；⑤血管性水肿13%；⑥肌肉和骨骼系统，肌痛7%；⑦神经系统，头晕7%；⑧呼吸系统，鼻炎8%，支气管痉挛8%；⑨皮肤和其他，皮痒10%，潮红10%，荨麻疹8%。总发生率为89%。

（八）硼替佐米

【药理作用】

硼替佐米（Bortezomib）是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度时起到重要作用，用以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外实验显示，本品对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明本品能延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。本品药动学参数在不同患者中存在一定差异。随着患者年龄增加，具有药物在体内达峰时间缩短、吸收峰浓度提高的趋势；在相同服药剂量下，男性患者的平均药物暴露量（单位AUC_last值）约为女性患者的80%。药物吸收后大部分经过肾脏由尿液排出体外，占总服药量的67.6%±12.7%，粪便排出占总服药量的12.6%±7.7%。

【临床应用】

在临床肾移植术后患者DSA阳性，且抗体水平较高可选择应用。本品仅用于静脉注射给药，2次给药至少间隔72小时。用量与方法：单药推荐剂量1.3mg/m2，在3～5秒内静脉推注，应用次数为第 1、4、8、11 天。

【毒副作用】

①骨髓抑制。②心脏反应：心律失常、心动过速、房颤、心悸、心力衰竭、肺水肿。③视物模糊、结膜感染。④胃肠道反应：便秘、腹泻、腹胀、恶心、呕吐、疼痛、消化不良、胃食管反流、口腔炎和口腔溃疡、吞咽困难、胃肠道/直肠出血。⑤全身反应：虚弱、疲乏、困倦、不适、发热、寒战、下肢水肿、神经性疼痛、胸痛、低血压、瘀点。⑥感染：呼吸道感染、鼻咽炎、肺炎、疱疹、支气管炎、鼻窦炎、咽炎、口腔念珠菌病、尿道感染、败血症、菌血症、胃肠炎、插管相关感染和并发症。⑦转氨酶升高、碱性磷酸酶升高。⑧代谢及营养疾病：食欲减退、畏食、脱水、高血糖症、低血糖症、低钠血症。⑨肌痛、关节痛。⑩神经精神系统疾病：周围神经病变、感觉异常、头晕、头痛、味觉障碍、多发性神经病变、晕厥、惊厥、焦虑等。

（九）卡非佐米

卡非佐米（Carfilzomib）（商品名为Kyprolis）是继硼替佐米后全球范围内获得批准的第二个蛋白酶体的抑制剂，是一种环氧甲酮体抑制剂，可选择性、不可逆性的与结构性蛋白酶体及免疫蛋白酶体结合。于2012年7月20日获得美国FDA优先程序批准上市。

26S蛋白体酶是一种蛋白质复合物，广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中，主要是由20S核心复合物和19S调节复合物构成，负责细胞大多数蛋白质的降解，在几乎所有生命活动中具有关键的调控作用。20S核心部分包括三个催化位点：糜蛋白酶、胰蛋白酶和类半酰天冬酶位点，而糜蛋白酶区域是阻止细胞生长的主要功能区。卡非佐米是环氧甲酮四肽蛋白酶体抑制剂类似物，主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶。因此具有抗增殖和凋亡活性。

【药理作用】

卡非佐米是不可逆的结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶。它的结构和作用机制不同于二肽硼酸类似物硼替佐米，硼替佐米与蛋白酶体的催化β5亚组可逆性结合，而卡非佐米不可逆共价结合蛋白酶体的催化β5亚组和免疫蛋白酶体β5i（LMP7）亚组，相比于硼替佐米具有更好的效力和耐药性。卡非佐米和20S蛋白酶体的糜蛋白酶是不可逆结合，而硼替佐米是可逆结合，另外，卡非佐米还可以抑制胰蛋白酶和类半酰天冬酶。不可逆性质抑制和选择性抑制赋予卡非佐米一个潜在的优势，在疗效和耐受性都超过硼替佐米。

【规格型号】

每小瓶60mg无菌冻干粉。

【临床应用】

目前该药在我国尚未上市，在肾移植领域尚无临床应用经验。血液科在多发性骨髓瘤患者的治疗方案：①每周连续2天历时2～10分钟静脉给药共 3周（第 1、2、8、9、15和 16天），接着12天休息期（第17～28天）。②推荐疗程1剂量是20mg/（m2·d），如果耐受增加第 2疗程剂量和随后疗程剂量至27mg/（m2·d）。③给药前和后水化患者。④在所有第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。仅供参考！

首次静脉注射卡非佐米1小时后，即可监测到糜蛋白酶样的活性抑制作用，蛋白酶体的持续抑制作用可达48小时。首个疗程首次给药后，给药剂量为15mg/m2，全血蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到80%，外周血单个核细胞（PBMC）蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到70%；给药剂量为27mg/m2，PBMC蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到90%，重复给药可观测到持续的糜蛋白酶样活性抑制作用。其治疗方案和疗程有待细化。

【毒副作用】

由于P450代谢途径在卡非佐米的代谢过程中作用较小，因此，同时服用P450的抑制剂或诱导剂不改变它的代谢性质。体外研究表明，卡非佐米抑制人肝CYP3A，可以减少CYP3A和1A2的基因表达，但是临床上并不影响药物间的相互作用。咪达唑仑是CYP3A的底物，但是卡非佐米并不影响咪达唑仑的代谢过程。卡非佐米是P糖蛋白（P-gp）的底物，但是不会和P-gp的抑制剂或诱导剂发生相互作用。

在迄今为止所进行的临床试验中，对合并用药，包括细胞色素P450的诱导剂或抑制剂没有用药限制。基于对卡非佐米的代谢途径和临床试验的结果，预测不会产生显著的药物相互作用。持续的临床经验将有助于证实这一预测。

最常报告的不良反应（发生率≥30%），主要表现为乏力、贫血、恶心、血小板减少、呼吸困难、腹泻和发热等。