第四节 治疗药物监测实施

过去30年，免疫抑制剂的广泛应用已大大降低了移植肾的排斥反应发生率，从而提高了肾移植受者的长期存活率，逾70%以上的肾移植受者存活超过10年。由于移植受者存在年龄、体重、胃肠道等功能差异，并受遗传因素、药物间相互作用、依从性和药物制剂等诸多因素影响，导致免疫抑制剂在受者体内的代谢过程差异较大。因此，定期进行免疫抑制剂TDM，优化给药剂量，确保有效预防排斥反应，对于移植受者具有十分重要的意义。

TDM在实施过程中，流程应标准化，须加强TDM质量控制，确保TDM结果精确，以满足临床及受者的需求。

【TDM流程】

TDM流程一般可分为：申请、取样、测定、结果分析及解读、临床应用等。

不同的器官移植中心、同一移植中心的肾移植受者使用的免疫抑制剂方案存在一定的差异，应根据需求设计个性化的免疫抑制剂TDM申请单（图7-6）和TDM报告单（图7-7）。尤其是门诊肾移植受者，需详细填写TDM申请单，利于临床医生和临床药师掌握用药方案，便于精细化解读与应用TDM结果。

【浓度波动影响因素】

影响免疫抑制剂浓度波动的因素包括依从性、药物相互作用和TDM方法等因素（表7-1）。

1.依从性

不同层次的肾移植受者依从性和药疗知识存在差异。依从性差的受者存在饮食、用药不规律，TDM采样时间不合理及擅自增减剂量等情况。不正确的服药方式会引起血药浓度的不规则波动。例如，FK-506亲脂性，其吸收易受油腻性食的影响（生物利用度增加30%～60%），需空腹服用。空腹是指餐前1h或餐后2～3h，并不是指饭前或饭后（与就餐开始或结束间隔30分钟），当受者不按要求服用FK-506时会导致血药浓度异常波动。

2.药物相互作用

肾移植受者FK-506、CsA和SRL代谢受肝脏CYP450酶（中国人群主要指CYP3A5*3和CYP3A4*1G）基因多态性代谢，吸收受ABCB1基因多态性影响。故同时使用受CYP3A4、3A5和ABCB1基因多态性影响的药物，易发生药物相互作用，进而导致免疫制剂血药浓度异常波动（表7-1）。

3.TDM方法

目前大多数医院使用是雅培公司的i1000或i2000（CMIA）及西门子公司的Viva-E（EMIA），另外还有部分医院使用的ECLIA法。部分肾移植受者术后可能会在不同的医院，选择不同的TDM仪器和方法，容易导致TDM结果发生偏差，易给临床医生带来误判。故受者应尽可能地选择同一家医院和同一种检测方法进行免疫抑制剂TDM。

当FK-506、CsA和SRL排泄受阻（例如，胆汁酸淤积）时，其代谢产物可能会蓄积，会重吸收进入血液循环系统，此时免疫法检测的浓度可能会偏高。

4.药品制剂因素

肾移植受者服用不同厂家、不同批号、不同剂型可能有很大的差别，而造成血药浓度异常波动。因此，肾移植受者不应随意频繁更换不同厂家的免疫抑制剂。

【TDM结果解读与应用】

在解读和应用TDM结果前，需详细了解受者的生理病理状态、用药方案、依从性和TDM质量控制等信息。此外，当临床药师参与TDM结果解读时，应加强与临床医生和受者的沟通，听取临床医师意见，必要时需对患者进行药学问诊，如此才能确保TDM结果的解释符合客观实际情况。

TDM案例：肾移植受者王××，男，57岁，体重70kg，2013年8月进行同种异体肾移植术，术后三联免疫抑制剂方案是FK-506+吗替麦考酚酯分散片（赛可平）+醋酸泼尼松片（强的松）（表7-2）。该患者在2019年4月25和30日门诊随访时，FK-506浓度较4月21日异常升高（图7-8）。

TDM异常结果解读及干预：

（1）用药信息重整：

TDM临床药师发现FK-506浓度异常波动后，及时与随访肾移植医生及肾移植受者沟通，查阅其既往及门诊随访当天TDM申请单所填用药情况，并对其用药信息进行重整。结果发现，FK-506浓度变化前后分别使用了保肝降酶药复方垂盆草胶囊和五酯胶囊（表7-2）。

（2）保肝药对比分析：

复方垂盆草胶囊（规格：0.3g/粒；生产厂家：上海长海医院）为自制制剂，成分包括北五味子（541.7mg）、垂盆草、夏枯草、蜂房、山豆根、甘草。五酯胶囊（规格：每粒含五味子甲素11.25mg；生产厂家：四川禾正制药有限责任公司）主要成分为南五味子（又叫华中五味子）。

（3）TDM结果解读：

由于该院复方垂盆草胶囊自制制剂生产许可证到期，导致其临床停药。此时，肾移植医生寻求五酯胶囊作为替代品，认为两保肝药在提升FK-506血药浓度功效及幅度方面等同（1粒五酯胶囊等价于1粒复方垂盆草胶囊）。其实不然，因为南五味子对肝脏CYP450酶的抑制作用强于北五味子，进而导致五酯胶囊提升FK-506血药浓度作用强于复方垂盆草胶囊。

（4）TDM干预及临床应用：

临床药师分析肾移植受者FK-506 TDM结果异常原因，并辅助临床医生对TDM结果进行解释和干预，确保控制目标浓度范围。

（王卓　王学彬　缪海均）