第十三节　ABO血型不相容亲属活体肾移植术

在器官资源问题得到根本性解决之前，不断拓展器官来源是器官移植领域的永恒主题。跨越ABO血型障碍的肾移植可部分缓解肾脏供器官短缺问题，为长期等待的移植受者带来了福音。自2006年12月我国开展此类手术以来，常规进行ABO血型不相容肾移植（ABO-incompatible kidney transplantation，ABOi-KT）的移植中心数量和病例数都在不断增加[1]。为了进一步规范ABO血型不相容亲属活体肾移植技术操作，中华医学会器官移植学分会组织器官移植学专家从ABO血型不相容肾移植（ABOi-KT）受者的选择、亲属活体供者的选择、受者的术前准备、免疫抑制剂的使用、凝血功能紊乱的监测与治疗、并发症及处理等方面，制定本规范。

1　ABOi-KT受者的选择

ABOi-KT适用于终末期肾病患者，其适应证和禁忌证与ABO血型相容肾移植（ABO-compatible kidney transplantation，ABOc-KT）基本相同[2-3]。

1.1　适应证

ABOi-KT尤其适用于短期内难以找到ABO血型相容的肾源、透析治疗效果差、或并发症多、危及生命且不能接受其他肾脏替代疗法的尿毒症患者。

适应证：①各类肾小球肾炎；②遗传性疾病，如多囊肾、肾单位肾痨、家族性出血性肾炎（奥尔波特综合征）等；③代谢性疾病，如糖尿病、高草酸尿症、痛风、卟啉病等；④梗阻性肾病；⑤药物性肾损伤；⑥系统性疾病，如系统性红斑狼疮、血管炎、进行性系统性硬化症等；⑦溶血尿毒综合征；⑧先天性疾病，如马蹄肾、先天肾发育不全等；⑨不可逆的急性肾衰竭；⑩外伤所致双肾或孤立肾丧失者。

对于ABOi-KT受者，初始ABO血型抗体（抗A-IgG、抗A-IgM和抗B-IgG、抗B-IgM）滴度水平高低不是独立风险因素；局灶性节段性肾小球硬化症等原发病复发率相对较高，此类受者接受血浆处理及使用利妥昔单抗可以降低复发风险；抗肾小球基底膜病一般认为应该待抗基底膜抗体消失后进行，但血浆处理可降低相关抗体滴度，利妥昔单抗可以抑制相关抗体产生，因此，可以在告知受者及家属风险后进行移植；1型糖尿病并肾衰竭，如ABO血型不相容，也可以行胰肾联合移植[4]。

1.2　禁忌证

随着移植技术的不断改进与完善，ABOi-KT的禁忌证正在逐渐减少，尤其是绝对禁忌证[5]。

绝对禁忌证：①广泛转移或未治愈的肿瘤；②严重精神性疾病及存在难以解决的心理、社会问题；③不可逆的多器官功能衰竭，而无条件进行多器官联合移植；④不可逆脑损伤等严重神经系统损害；⑤药物滥用者；⑥急性活动性肝炎；⑦严重的凝血功能障碍；⑧未控制的严重感染、活动期结核病、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）［CD4+T 细　胞 <200/ml，人　类 免　疫　缺　陷 病　毒（human immunodeficiency virus，HIV）>400 copies/ml］；⑨各种进展期代谢性疾病；⑩活动期消化性溃疡。

相对禁忌证包括：①已经治愈的肿瘤；②慢性肝病，如慢性乙型病毒性肝炎或慢性丙型病毒性肝炎；③HIV感染；④预存抗人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体、补体依赖淋巴细胞毒性试验（complement-dependent cytotoxicity，CDC）阳性；⑤药物滥用史；⑥泌尿道严重畸形、神经源性膀胱等；⑦严重营养不良或者恶病质；⑧有证据表明患者依从性差；⑨缺乏家庭及社会支持；⑩活动性感染；k终末期肾脏疾病原发病处于活动期；l原发性高草酸尿症、肾单位肾痨等合并有肝功能异常的先天性疾病，建议行肝肾联合移植；m严重的、难以控制的蛋白尿等；n腹主动脉及髂动脉疾病等。

此外，既往有ABOc-KT史，不是ABOi-KT的禁忌证；而有ABOi-KT史的受者再次肾移植，建议选择血型相容的供者。CDC阳性受者，可通过血浆置换（plasma exchange，PE）、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和使用利妥昔单抗等处理，实现跨越血型和配型障碍移植成功，并获得较好预后。

2　ABOi-KT亲属活体供者的选择

排斥反应的发生是导致移植器官失败的主要原因之一，因此，供、受者的选择，合适的组织配型以及完善的术前准备，是提高移植受者或器官长期存活的关键因素。

2.1　ABOi-KT亲属活体供者手术的适应证

①心理状态有完全自主行为能力，能对自己的决定和行为负责；心理健康，完全自愿，不存在经济上的附加条件，是一种高尚的行为。②年龄18~65岁。③无肾脏疾病，如肾炎、肾病、感染、结石、肿瘤、畸形；拟摘取的肾脏大血管正常，无畸形、硬化和明显狭窄；肾功能良好，内生肌酐清除率>80ml/min。④无心脏、肝脏、肺脏疾病；无高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮；无恶性肿瘤；无传染性疾病，如AIDS、梅毒、肝炎等；无精神心理疾病；无凝血功能障碍[2]。

2.2　ABOi-KT亲属活体供者手术的绝对禁忌证

①广泛转移或未治愈的肿瘤；②严重精神性疾病及存在难以解决的心理、社会问题；③不可逆的器官功能衰竭；④不可逆脑损伤等严重神经系统损害；⑤药物滥用者；⑥急性活动性肝炎；⑦内生肌酐清除率 <70ml/min；⑧体质量指数（body mass index，BMI） >35kg/m2；⑨年龄 <18 岁[4]。

2.3　ABOi-KT亲属活体供者手术的相对禁忌证

①已经治愈的肿瘤；②慢性肝病，例如慢性乙型病毒性肝炎或慢性丙型病毒性肝炎；③HIV感染；④药物滥用史；⑤泌尿道严重畸形，神经源性膀胱等；⑥严重营养不良或者恶病质；⑦有证据表明依从性差；⑧缺乏家庭及社会支持；⑨活动性感染；⑩腹主动脉及下腔静脉疾病；k内生肌酐清除率70~80ml/min；lBMI>30kg/m2；m患其他疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺功能亢进症以及泌尿系结石等。

在知情同意原则下，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）阳性供者分别可以移植给HBV、HCV阳性受者。由于PE及双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）能去除ABOi-KT受者血中的乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb），因此建议在HBV、HCV阳性供肾移植给阴性受者前，检测受者血浆处理后外周血中HBsAb抗体滴度，并参照ABOc-KT指南执行；或仅在紧急情况下，符合知情同意原则，才移植给阴性受者。

3　ABOi-KT受者的术前准备

3.1　手术当日对血型抗体滴度的要求

对于抗A-IgG、IgM和抗B-IgG、IgM抗体滴度，移植当日一般应控制在以下范围内：①成年受者，抗A-IgM≤1：16、IgG≤1：16；抗B-IgM≤1：16、IgG≤1：16。②儿童受者，抗 A-IgM ≤ 1：64、IgG ≤ 1：64 ；抗 B-IgM ≤ 1：64、IgG ≤ 1：64[6]。

血型抗体滴度检测在ABOi-KT围术期中非常重要。目前，推荐检查方法包括盐水介质凝集试验、胶体介质凝集试验、酶处理红细胞的凝集试验、抗球蛋白试验及其改良方法抗球蛋白试验、低离子凝聚胺试验等。对于血型抗体滴度较低且符合移植当日抗体滴度要求的受者，有报道认为可以不做血浆脱敏处理，移植前应用低剂量利妥昔单抗即可实施移植，但需特别谨慎。

3.2　手术当日对凝血功能的要求

由于ABOi-KT受者术前多次应用PE和/或 DFPP去除血型抗体，以降低受者血型抗体滴度水平，导致因凝血因子丢失，使受者血液呈低凝血状态，如果补充液是白蛋白，程度可能更为严重。凝血系统功能紊乱可引起出血、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和/或栓塞等严重并发症，是移植手术首要考虑的问题之一。现在临床上主要关注的指标包括纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体和血小板数量与功能。

因此，手术当日对凝血功能要求包括：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT） 24~46s；凝血酶时间（thrombin time，TT） 11~21s；FIB 1.2~4.0g/L；D-二聚体 <0.3mg/L[7]；血小板计数≥ 50×109/L。

3.3　组织配型

与ABOc-KT相比，虽然ABOi-KT似乎增加了血型抗体带来的风险，但在HLA位点错配、群体反应性抗体（panel reaction antibody，PRA）、CDC、供体特异性抗体（donor specific antibody，DSA）等方面均未见更高要求的文献报道，故临床进行此类移植时，参考ABOc-KT进行组织配型即可。DSA的存在是独立危险因素，与术后抗体介导的排斥反应（antibodymediated rejection，AMR）及移植物失功的发生率呈正相关，但对移植受者生存率没有影响。ABOi-KT供受者HLA的错配位点应≤3个；CDC<10%；PRA<20%；DSA阴性（Luminex平均荧光强度<1 000）；PRA反映的是受者体内存在DSA的概率，部分受者PRA高，但经CDC及Luminex显示DSA阴性的，仍可以接受移植[8]。

3.4　血浆处理

ABOi-KT受者术前处理的中心环节是尽可能清除体内的抗A、抗B血型抗体，以避免发生超急性排斥反应和DIC。主要从3个方面入手：①降低体内预存ABO血型抗体滴度水平；②抑制体内ABO血型抗体反弹；③调整好受者的凝血功能状态。

ABOi-KT术前去除血型抗体的方法主要有PE、DFPP和血浆免疫吸附（immunoadsorption，IA） 3 种处理方式。

3.4.1　血浆置换

ABOi-KT进行PE的主要技术参数包括：①血流量70~150ml/min；②血浆分离量25~30ml/min；③血浆处理量2 500~3 000ml；④治疗时间143±7min；⑤抗凝血药用法：首剂2 000IU或3 000IU、持续500~1 000IU/h；⑥取血途径为股静脉。

对合并凝血功能紊乱、严重低蛋白血症，ABOi-KT术前血浆处理使用PE，并且使用AB型血浆作为置换液；PE后推荐使用抗生素预防感染；对于需要大量新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）置换的患者（如血栓性血小板减少性紫癜），推荐预防使用乙型肝炎免疫球蛋白；术后2周内监测血型抗体滴度，对于IgG或IgM血型抗体滴度≥1：32者，建议进行1~2次PE。2周后不再推荐进行PE等[9]。

PE的主要并发症包括过敏反应、病毒感染、低钙血症、低钾血症、药物同时被清除等。

3.4.2　免疫吸附

与过去常用的PE相比，IA在疗效和安全性等方面具有明显优势。IA去除血型抗体较完全、彻底，回输给患者的是其自身的血浆，无须补充外源性血浆或置换液，可有效防止传染病的传播，还可避免血浆置换中较常见的枸橼酸盐中毒、凝血机制异常、过敏反应、低血压及低钾血症等并发症。此外，IA具有高度的选择性和特异性，不影响同时进行的药物治疗。但由于特异性血型抗原吸附柱国内生产厂家少，价格较昂贵，在一定程度上限制了其应用范围。

IA可能出现不良反应主要与体外循环过程、使用的置换液和抗凝剂有关，必须密切观察并给予正确处置。常见的并发症包括低血压、低钙血症、心律失常、过敏反应、感染、溶血、出血或凝血功能障碍。

3.4.3　双重滤过血浆置换

术前DFPP既可以有效清除毒性抗体，同时也明显降低血清补体水平，因此有利于预防术后超急性排斥反应和急性排斥反应。常见并发症包括出血、低血压、低蛋白血症、过敏和变态反应和血行传播病毒感染等，要密切监测患者的生命体征。

常规血浆DFPP的技术参数包括：①血流量100~120ml/min；②血浆分离量25~30ml/min；③血浆处理量4 056±157ml；④治疗时间143±7min；⑤抗凝血药普通肝素钠用法：首剂2 000~3 000IU，持续500~1 000IU/h；⑥取血途径为股静脉。

应用DFPP会去除绝大多数凝血因子，特别是FIB，因此，现在一般与PE配合使用，以减轻由此造成的凝血功能紊乱综合征和低蛋白、低灌注综合征。

3.4.4　注意事项

①ABOi-KT术前血浆处理过程中必须监测凝血功能，包括血Ca2+、FIB、血小板、PT、APTT等；②ABOi-KT术前血浆处理过程中，可同时执行血液透析、连续性肾脏替代治疗、灌流等；③ABOi-KT术前血浆处理过程中避免肺水肿、心力衰竭；④ABOi-KT术前血浆处理过程中适当使用糖皮质激素，避免由于血制品输注导致的不良反应，如过敏反应等；⑤ABOi-KT术前血浆处理过程中推荐枸橼酸钠抗凝；⑥对于术前血浆处理后血型抗体滴度反弹较快的患者，推荐联合大剂量IVIg。

3.5　抗CD20单抗的应用

利妥昔单抗是一种嵌合型鼠抗人CD20单抗。CD19和CD20分子是人B细胞特有的表面标志，存在于前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞表面，其主要功能是调节B细胞活化。利妥昔单抗的应用已经在ABOi-KT中替代脾切除，成为常规的手段。

ABOi-KT受者推荐使用利妥昔单抗。根据CD19+B细胞的比例，使用利妥昔单抗可以选择以下方案，并可在使用过程中根据CD19+B细胞比例变化对方案做适当调整：①CD19+B细胞的比例在10%~15%者，按患者体表面积1.73m2计算，术前4周、2周和术前24h推荐分别使用利妥昔单抗100、100、100mg；②CD19+B细胞的比例≥15%者，按患者体表面积1.73m2计算，术前4周、2周和术前24h推荐分别使用利妥昔单抗200、100、100mg；③CD19+B细胞的比例在≤10%者，按患者体表面积1.73m2计算，术前4周、2周推荐分别使用利妥昔单抗100、100mg，儿童及体质量低的受者酌情减量[10]。

对PRA阳性受者，推荐联合使用利妥昔单抗、DFPP或（和） PE，必要时可使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或抗人T细胞CD3鼠单抗（mouse monoclonal antibody against human CD3 antigen of T lymphocyte，OKT3）等多克隆抗体或单克隆抗体。

3.6　抗体滴度的术前检测和术后监测

ABOi-KT术前检测和术后应监测抗A-IgG、抗A-IgM、抗B-IgG和抗B-IgM血型抗体。术前分别在配型时、接受利妥昔单抗前后、接受免疫抑制剂前后、AI、PE和/或 DFPP前后监测抗体滴度[6]。术后2周内，每日监测抗A-IgG、抗A-IgM、抗B-IgG和抗B-IgM血型抗体的变化。

4　ABOi-KT免疫抑制剂的使用

在手术前1周开始使用经典免疫抑制三联治疗。通常以他克莫司0.05~0.10mg/（kg·d）、吗替麦考酚酯1~2g/d或麦考酚酸钠1.440g/d、甲泼尼龙20~80mg/d。术后3d内甲泼尼龙推荐使用高剂量，一般为500mg/d。之后逐渐减量，直至病情稳定后低剂量维持。ABOi-KT受者术后30d可采用与ABOc-KT相同的免疫抑制方案。

对于存在高危或高致敏因素的患者（如PRA水平高、再次移植、移植肾功能延迟恢复等），使用ATG和/或白细胞介素（interleukin，IL）-2受体单克隆抗体进行诱导治疗；对于无高危或高致敏因素的患者，采用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）联合1种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案，作为免疫抑制维持治疗的初始方案，并将他克莫司作为CNI的一线药物；对糖皮质激素的撤除方案普遍持谨慎态度，在没有严重并发症的情况下不主张完全停用糖皮质激素，而倾向于小剂量维持[11]。

5　ABOi-KT凝血功能紊乱的监测与治疗

5.1　凝血功能监测

由于大多ABOi-KT受者的肝功能是正常的，很多移植中心在PE和DFPP后，往往以白蛋白作为替代液，因此，可能导致凝血因子丢失，血小板减少。通常可以通过APTT和PT分别检测内源性和外源性凝血功能情况。Ⅹ、Ⅲ因子的丢失可能不能被这两种方法检测到，导致APTT和PT处于正常值范围的出血。

术前常规检测PT、APTT、血小板、D-二聚体、血浆钙离子浓度，如果有出血证据，则可输入新鲜AB型血浆或冷沉淀，有条件的中心可根据检测凝血功能异常的具体情况，补充相应凝血因子或凝血酶原复合物；术中、术后监测血浆钙离子水平、血常规以及凝血功能相关指标。

血浆处理过程中必须监测凝血功能；血浆处理时、处理后24h内或移植72h内，应高度注意可能出现的消耗性凝血功能紊乱和/或血栓性微血管病。

外科性术后出血，则行手术止血；凝血因子丢失所致出血，则输入新鲜AB型血浆、冷沉淀，建议尽可能减少止血药物的使用；纤溶亢进致凝血功能紊乱出血，输入新鲜AB型血浆、冷沉淀和血小板时，同时使用肝素钠抗凝。

低温和酸中毒可加重凝血功能障碍，整个手术期间，建议使用电热毯等保温措施，维持体温不低于36℃，并维持内环境酸碱平衡。

5.2　血栓性微血管病

血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组急性临床病理综合征，其主要特征是微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。肾脏受累时多引起急性肾衰竭。经典的TMA包括溶血性尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜。尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成[12]。

临床上TMA发生高危受者主要包括：①肾移植术后高风险发生排斥反应的受者，特别是ABOi-KT受者；②受者合并有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤等基础疾病；③既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病者；④有效循环血容量不足所致低血压者；⑤先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多者。

TMA的预防重在抗凝，治疗重在抗排斥反应、抑制补体激活和溶栓，主要措施包括血浆置换、使用利妥昔单抗、激素冲击、他克莫司减量、使用补体C5抑制剂艾库组单抗。

6　ABOi-KT并发症及处理

6.1　外科并发症

ABOi-KT外科并发症的发生率与ABOc-KT没有显著区别。可发生出血、血栓、输尿管梗阻和输尿管瘘、移植肾动脉狭窄、动静脉瘘、移植肾自发破裂、附睾炎和睾丸鞘膜积液等。

6.2　排斥反应

通常在临床上观察到患者血清肌酐升高和尿量减少时，需要考虑排斥反应的发生。移植肾脏穿刺病理活组织检查是诊断排斥反应的重要依据。ABOi-KT的排斥反应发生率和ABOc-KT没有显著区别。但术后48h至2周是ABOi-KT排斥反应的高发期，处理不当可能导致此时间段ABOi-KT排斥反应的发生率高于ABOc-KT。C4d染色对ABOi-KT的体液排斥反应诊断没有指导意义[13]。

6.3　感染

由于ABOi-KT通常在手术前采用血浆预处理，包括多次血浆处理及利妥昔单抗的使用等。部分研究证实，ABOi-KT受者巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、BK病毒感染及肺炎的发生率高于ABOc-KT，没有足够的证据表明，使用利妥昔单抗会增加感染风险。细菌感染考虑降低糖皮质激素用量，病毒感染考虑减少他克莫司用量。出现中性粒细胞减少、免疫球蛋白比例低下等情况时，应首先考虑对应地使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和输注丙种球蛋白[14]。

CMV感染的发生率较高，大多表现为不明原因的发热、白细胞计数和血小板减少、全身乏力、酸痛，以及轻度的肝、肾功能损伤。确诊推荐使用定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR），确定血浆中CMV拷贝数[15-17]。除在CMV阴性的供、受者之间进行移植外，推荐预防性使用更昔洛韦或缬更昔洛韦，必要时可以使用CMV超敏免疫球蛋白。

6.4　其他系统并发症

与ABOc-KT相比，ABOi-KT不会增加消化系统、心血管、代谢、骨关节、生殖系统等方面并发症。

6.5　肿瘤

肾移植术后大量使用免疫抑制剂，使肿瘤的发生率明显增加，约为同龄普通人群的100倍。但ABOi-KT与ABOc-KT相比，两者在肿瘤的发生率上没有区别[15，18]。停用或减用CNI是治疗术后肿瘤的基本措施，或可将其替换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂。

当患者出现快速发生或复发的鳞癌时，或全身多处出现皮肤癌变时，必须考虑改换或停用免疫抑制剂。有些患者以苯丁酸氮芥或环磷酰胺代替硫唑嘌呤，皮肤变化可以恢复，但常导致移植物被排斥。

7　术后管理

ABOi-KT术后随访与ABOc-KT相似[19]。术后2周免疫适应已建立，血型抗体滴度检测不再必要。ABOi-KT术后定期随访，积极鼓励受者建立健康的生活方式，适量运动、平衡饮食、根据需要减轻体质量；注意评估受者抑郁和焦虑状况。

ABOi-KT在日本和欧美等国家目前已经常规开展，移植物存活和患者预后与ABO血型相容的肾移植相比，均没有差异，甚至更优[16，20]。而最近ABOi-KT供器官已经成功向公民逝世后器官捐献拓展，因此，推广该术式可以在一定程度上缓解我国移植器官短缺的现状。在ABOi-KT成功开展后，ABO血型不相容的心脏移植、肺移植、肝移植等均得以成功开展[21-23]。此外，因ABOi-KT应用的血浆处理技术也改善了HLA高度致敏患者的预后，让肾移植跨越HLA的障碍向前迈进了一大步。

（王　毅　蒋鸿涛）

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刊载于《器官移植》，2019，10（5）：533-539.